妊娠糖尿病的胰岛素治疗

1. Mei J et al. J Diabetes Invest 2015; 6(3):295-301. 2. Mao H, Li Q, Gao S. PLoS One 2012; 7(9):e45882. 3. Zhao YH et al. Diabet Med 2011; 28(2):237-246.
高血糖与不良妊娠结果研究
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Boyd E. Metzger (HAPO主要研究者)
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随着母亲孕期血糖水平的升高，其分娩巨大儿、首次剖宫产分娩、 新生儿需要治疗的低血糖、婴儿高胰岛素水平的风险也随之升高
The HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med 2008;358:1991-2002.
妊娠糖尿病组 异常筛查结果 异常OGTT n=40
2015 AACC abstracts A-026.
对照：1.47U/L (1.21, 2.01) IGT：1.01U/L (0.88, 1.15) 妊娠糖尿病：1.16U/L (1.02, 1.26) (p <0.05)
1,5-AG：1,5-脱水山梨醇 ELISA：酶联免疫吸附试验 IGT：糖耐量受损 FRA：果糖胺 GA：糖化白蛋白
胎盘 瘦素 脂联素 TNFα AFABP ↑ ↓ ↑ ↑
胰岛素抵抗，β 细胞功能障碍或两者 糖尿病
1. Vrachnis N et al. Int J Endocrinol 2012; 2012:549748. 2. Fasshauer M, Bluher M, Stumvoll M. Lancet Diabetes End源自文库crinol 2014; 2(6):488-499.
•
产妇具有GDM高危因素或者医疗资源缺乏地区，建议妊娠24-28周首先检查FPG。 FPG≥5.1mmol/L，可以直接诊断GDM，不必行OGTT；
2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
2015年美国临床化学协会年会一项研究显示 1,5-AG可能作为快速检测妊娠糖尿病的蛋白标志物
对照组 正常筛查结果 正常 OGTT n=34
妊娠糖尿病的胰岛素治疗
PP-HM-CN-0045
目录
• 妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学 • 妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响 • 妊娠糖尿病的胰岛素治疗
• 病例分析
• 妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据
目录
• 妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学 • 妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响 • 妊娠糖尿病的胰岛素治疗
100 阴道分娩（%） 80
P=0.067
20 剖宫产（%） 15 10 5 0
P=0.008
P=0.001
66.3
60
40 20 0
60.8
P=0.043
12.4 7.8
13.6
7.7
18.2
13.2
正常 30 （%） 20 10 0 10.1
辅助 28.7 5000
择期
急诊 4422 2938
P<0.0001
世界卫生组织妊娠糖尿病的诊断标准
(中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组）
妊娠糖尿病的诊断标准
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妊娠24-28周以及28周后首次就诊时行OGTT。
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75g OGTT的诊断标准：服糖前及服糖后1、2h，3项血糖值应分别低于5.1、 10.0、8.5mmol/L (92、180、153 mg/dl)。任何一项血糖值达到或超过上述 标准即诊断为GDM。
妊娠糖尿病的诊断标准
(世界卫生组织)
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在妊娠24-28周时，禁食一夜之后做口服葡萄糖耐量试验 （空腹血糖以及喝75g 葡萄糖之后2小时的血糖）。
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2个小时浓度>=7.8mmol/L（或者140mg/dl）就可诊断为妊娠期糖尿病。
如果在妊娠头三个月出现空腹血糖和餐后血糖上升情况，这可能表明既往患有糖尿病 （这被视为不同的疾患，其后果也不同）。
胎儿
Wang Z et al. Int J Gynaecol Obstet 2013; 121(1):14-19. Mitanchez D, Ysydorczyk C, Simeoni U. World J Diabetes 2015; 6(5):734-743.
妊娠糖尿病的并发症
巨大儿
死产
宫内生长 受限
特殊情况下可测餐后1 h血糖 ≤7.8 mmol/L (140 mg/dL) 夜间血糖 >3.3 mmol/L (60 mg/dL) 妊娠期HbA1c宜<5.5％
2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
妊娠糖尿病的胰岛素治疗方案
胰岛素治疗方案
基础胰岛素治疗
餐前短效胰岛素治疗
胰岛素联合治疗
2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
肩难产
黄疸
呼吸窘迫 综合征
（The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study，HAPO）
研究目的 旨在探讨产妇不同血糖水平对妊娠预后。
研究方法 为期7年的流行病学调查，总计9个国家，15个中心的25,505名 产妇在妊娠24~32周进行75 g 口服葡萄糖耐量试验（75 g OGTT）。如果空腹血浆葡萄糖水平（fasting plasma glucose， FPG）< 105 mg/dl，且服葡萄糖后2小时血糖值 < 200 mg/dl， 则不告知产妇其血糖结果，最终23,316名产妇入组双盲试验。 研究中将产妇按照血糖水平分为7组。 研究结果 即使在血糖正常的范围内，随着血糖水平的增加，大于胎龄儿、 剖宫产率、新生儿低血糖、高胰岛素血症等的风险均增加。
基础胰岛素治疗
• • 选择中效胰岛素睡前皮下注射，适用于空腹血糖高的产妇； 睡前注射中效胰岛素后空腹血糖已经达标但晚餐前血糖控制不佳者， 可选择早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射长效胰岛素。
早餐
血浆胰岛素
午餐
晚餐
• 病例分析
• 妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据
近期研究显示脂肪因子和炎症介质对妊娠糖尿病患者的 糖耐受和胰岛素敏感性失调扮有重要的角色
妊娠
炎症因子 CRP IL-6 PAI-1
非胎盘 (脂肪细胞，免疫细胞，肝细胞) ↑ 瘦素 脂联素 ↓ TNFα ↑ AFABP ↑ 炎症 应激反应不足 糖脂毒性
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• • •
TNF
IL1B LEP IFNG
•
• • •
MTNR1B (rs10830963)
IGF2BP2 (rs4402960) KCNJ11 (rs5219) KCNQ1 (rs2237892, rs2237895)
•
• • • •
HLA-G
VAV3 PTPN6 CD48 IL15
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GCK (rs4607517)
全球妊娠糖尿病的现状
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全球共1.271亿例活产新生儿，其中2140万 （16.8%）例产妇出现高血糖现象
而在这些案例当中342万（16%）例是妊娠糖尿病，需要严密监测和随访。
IDF Diabetes Atlas 6th Edition Update, International Diabetes Federation 2014.
怀孕期 体重增加过多
怀孕期 惯性吸烟者
GDM史
妊娠糖尿病的并发症
产妇
胎儿
妊娠糖尿病的并发症
产前期
• • • • • • • • 子痫前期/妊娠高血压 早产 流产 羊水过多 感染 酮症酸中毒 微血管病变 大血管病变
围产期
• • 剖宫产 产道损伤
产后期
产妇
Wang Z et al. Int J Gynaecol Obstet 2013; 121(1):14-19. 2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
以1.27U/L作为切点, 1,5-AG 诊断妊娠糖尿病的
敏感性为75% 特异性为65%
以ELISA 检测 FRA GA 1,5-AG 结果 • • • FRA： GA ： 3组无显著差异 1,2组对比有显著差异 1,3组对比无显著差异 1,5-AG：3组皆显著差异
纳入 124例 妊娠妇女
IGT组
异常筛查结果 正常OGTT n=50
• •
产后出血 糖尿病
妊娠糖尿病的并发症
子痫前期
早产
流产
羊水过多
感染
视网膜病变
剖宫产
妊娠糖尿病的并发症
产前期
• • • • 巨大儿 死产 先天性畸形 宫内生长受限
围产期
• • • 肩难产 围产期窒息 臂丛神经损伤
产后期
• • • • • • 低血糖 黄疸 红细胞增多症 高胆红素血症 呼吸窘迫综合征 哺乳吸吮能力差
目录
• 妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学 • 妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响 • 妊娠糖尿病的胰岛素治疗
• 病例分析
• 妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据
妊娠糖尿病的胰岛素治疗
产前
围手术期
产后
妊娠糖尿病的胰岛素治疗
产前
围手术期
产后
胰岛素的应用时机
•
糖尿病产妇经饮食治疗3~5 d后，测定24h的末梢血糖(血糖轮廓试验)，包括 夜间血糖、三餐前30 min及三餐后2h血糖及尿酮体。
目录
• 妊娠糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学 • 妊娠糖尿病对产妇和胎儿的影响 • 妊娠糖尿病的胰岛素治疗
• 病例分析
• 妊娠糖尿病治疗获益的相关循证依据
妊娠糖尿病的高危人群
高龄
怀孕前 高BMI值
汉族
高收缩压
PCOS
糖尿病家族史
Leng J et al. PloS One 2015; 10(3):e0121029. 2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
4倍
较正常对照，单纯饮食治疗的GDM患者后代发生代谢综合症的风险2
2倍
较正常对照，妊娠糖尿病患者后代超重的风险3
50%
妊娠糖尿病患者在产后20-30年后可患2型糖尿病的比率4
34%
爱尔兰一项研究显示妊娠糖尿病所增加的生育费用5
1. 2. 3. 4. 5. Clausen TD et al. Diabetes Care 2008; 31(2):340-346. Clausen TD et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(7):2464-2470. Dabelea D et al. Diabetes Care 2007; 30 Suppl 2: S169-S174. Cao XP et al. Diabetes Technol Ther 2012; 14(11):1002-1007. Danyliv A et al. Diabet Med 2015; 32(4):467-476.
AFABP: 脂肪细胞脂肪酸结合蛋白 TNF: 肿瘤坏死因子 CRP: C反应蛋白 IL-6: 白细胞介素6 PAI-1: 纤溶酶原激活物抑制剂1
妊娠糖尿病可能的遗传易感性
与正常妊娠妇女比较，显示以下的基因表达在糖尿病妊娠妇女上有所改变1,2,3
• • • CDKAL1 (rs7754580) CDKN2A/2B (rs7020996) TCF7L2 (rs7903146)
中国妊娠糖尿病的现状*
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1999至2012年，妊娠糖尿病患病率增加3.5倍，从2.4%上升至8.1%**
在2012年，大部分妊娠糖尿患者年龄＜30岁（65.2%）
*资料源至于天津一项大规模前瞻性研究调查 **若根据IADPSG标准，妊娠糖尿病患病率可增至9.3%
Leng J et al. PloS One 2015; 10(3):e0121029.
胎儿接触母体妊娠糖尿病可能增加得 自闭症风险
在这个大型、多民 族28-44孕周时出生 的临床单胎孩子群 组中，26孕周时被 诊断在宫内接触了 妊娠糖尿病的儿童 与其出现自闭症谱 系障碍的风险有关
Xiang AH et al. JAMA 2015; 313(14):1425-1434.
妊娠糖尿病 对产妇保健服务是一个重大的经济负担
• • •
空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L (95 mg/dl) 餐后2h血糖≥6.7 mmol/L (120 mg/dl) 调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄人后血糖又超过妊娠期标准者
2014年妊娠合并糖尿病诊治指南.
妊娠糖尿病的血糖目标
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应控制在餐前及餐后2 h血糖值分别 ≤5.3、6.7 mmol/L (95、120 mg/dL)
非妊娠糖尿病 妊娠糖尿病
欧元（€）
4000 3000 2000 1000 0
P<0.0001
新生儿监护室住院率
平均花费（孕妇护理）
Gillespie P et al. Diabetes Care 2013; 36(5):1111-1116.
妊娠糖尿病患者的预后
7.76倍
较正常对照，单纯饮食治疗的妊娠糖尿病患者后代发生糖尿病或糖尿病前期的风险1