转铁蛋白受体的结构及功能

转铁蛋白受体的结构及功能

作者：文雪

来源：《科技视界》2016年第15期

【摘要】人体细胞的正常代谢需要铁，其中转铁蛋白受体（TfR）参与铁的吸收和调节。TfR在所有细胞都呈低表达，在增殖活跃的细胞高表达。与正常组织相比，肿瘤组织TfR的表达显著增高，因此，TfR成为肿瘤靶向治疗的研究热点。

【关键词】转铁蛋白受体；结构；功能

0 前言

铁是人体细胞进行代谢不可缺少的重要元素，在运送氧、传递电子、DNA合成等过程中起着非常重要的作用。细胞内铁的转运主要通过转铁蛋白（Tf）和转铁蛋白受体（TfR）来进行调控。由于转铁蛋白受体在所有细胞都呈低表达，而在增殖活跃的细胞如肿瘤细胞高表达，使得转铁蛋白受体在临床和药物转运上得到越来越广泛的研究。本文主要对转铁蛋白受体的结构及功能进行综述。

1 转铁蛋白受体的结构

转铁蛋白受体是由两个大小约为90KDa的亚单位通过两条二硫键交联而成的一种II型跨膜糖蛋白[1]。每个亚单位包括一个胞外C端区域，一个单跨膜区域和一个N端区域。C端区域也称外功能区，又分为蛋白酶样区、顶区和螺旋区[2]，其中包含Tf的结合位点。TfR对不同的Tf均有较高的亲和力。科学家通过X线晶体衍射发现Tf通过其C片段和N片段与TfR 的螺旋区和蛋白酶样区相互作用从而导致Tf和TfR的结合。此外，Tf与铁结合的饱和度对Tf 识别TfR也有明显影响[3]。TfR共有两个家族成员，分别是TfR1和TfR2。与TfR1不同，TfR2没有铁反应元件，其表达不受胞内铁水平的调节，而且对Tf的亲和力很低，起作用还不是很清楚，可能与调节和维持铁在内环境的稳定有关[4]。

2 转铁蛋白受体的表达

TfR在机体的所有细胞中低表达，在增殖活跃的细胞高表达。尤其是肿瘤细胞，由于肿瘤细胞中铁代谢发生了很多改变，导致TfR表达显著增高，尤其是TfR1的表达增高。肿瘤细胞为更加快速的摄取铁因此高表达TfR1，其高表达与肿瘤细胞快速增殖相关。体外实验研究发现使用抗TfR1单克隆抗体可有效抑制血液系统恶性肿瘤细胞增殖[5]。研究证实在人类B淋巴细胞中TfR1是可诱导的癌基因c-myc位于下游区的重要靶位。Lepelletier等人研究发现，非霍奇金淋巴瘤中5例弥漫性大B细胞淋巴瘤全部高度表达TfR1，而滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤则低表达TfR1。在对脑肿瘤及正常脑组织TfR1表达研究中发现，TfR1mRNA在海马

和延髓中表达最高，在丘脑、皮质及和小脑中的表达明显降低。TfR1在脑肿瘤组织中表达显著增高，其增高程度与肿瘤的恶性程度呈正相关[6]。此外，TfR1在前体红细胞，胎盘和肝脏中高表达[7]。值得注意的是TfR在脑的毛细血管[8]，小肠的上皮细胞，肺泡Ⅱ型上皮细胞和肿瘤组织可检测到。由于TfR在大量肿瘤组织中高表达，因此TfR成为肿瘤靶向治疗的研究热点。

TfR2在正常细胞不表达，但某些肿瘤细胞中有表达，例如结肠癌、卵巢癌、恶性胶质瘤细胞株中等；而在白血病及黑色素瘤细胞株中的少见表达则。大量研究结果显示，在不同的肿瘤组织中TfR2表达存在差异，这些分子机制有待进一步研究。

3 转铁蛋白受体的功能

转铁蛋白受体的功能是通过与转铁蛋白的相互作用介导铁的吸收。生理pH下，转铁蛋白受体与带两个铁离子的转铁蛋白亲和力最高，与带一个铁离子的亲和力次之，与不带铁离子的亲和力最小[9]。

TfR除了参与铁的吸收外，还在细胞生长和增殖中发挥作用。最新研究证实TfR还具有免疫调节的功能。研究显示TfR高表达于IgA肾病的患者肾小球系膜细胞和系膜细胞，提示TfR 在该疾病的发病机制中起到重要作用[10]。此外，TfR参与了T细胞的激活过程，为T细胞的激活提供了必需的第二刺激信号。实验数据显示，鼠单克隆TfRIgG抗体C2F2可选择性抑制IL-1依赖的T细胞激活，但是不能阻断IL-2诱导的T细胞激活作用。研究报道一种鼠抗人单克隆TfRIgG1抗体在蛋白激酶C激活剂存在的情况下可以诱导T细胞的增殖。综上所述，TfR 具有选择性活化T细胞的作用，但是其具体机制不详。

目前关于TfR功能研究较多的是其可作为药物运输工具用于靶向治疗。TfR能作为一种有效的靶向运输工具，将具有治疗作用的因子靶向所选择的组织。TfR药物靶向策略主要是将一种抗肿瘤的物质和TfR识别的抗体（或Tf）偶联，使药物能靶向进入到高表达TfR的肿瘤组织[11]。由于TfR高表达于许多肿瘤细胞，且其表达量较正常组织高出许多倍。通过这种受体介导的内吞作用使TfR成为肿瘤治疗的新靶点。很多抗肿瘤药物可以利用各种方式与之发生偶联，例如处于研究中的顺铂、甲氨蝶呤、蓖麻毒素A、阿霉素、正定霉素等，都显示出较好的效果。通过这种方法，既可以减少抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用，同时还可以使药物靶向作用于肿瘤组织。

综上所述，基于TfR的结构及功能使得它有望成为一种靶向药物和转运治疗因子的载体，不但可以减少药物的毒副作用还可以将药物有效运输到病变局部。但是，如何提高TfR抗体的的靶向精细程度，充分利用它们的治疗潜能是有待深入研究的内容。

【参考文献】

[1]T.A. Hamilton， H.G. Wada， H.H. Sussman， Identification of transferrin receptors on the surface of human cultured cells， Proc. Natl[J]. Acad. Sci. U. S. A. 1979，76： 6406-6410.

[2]C.M. Lawrence， S. Ray， M. Babyonyshev， R. Galluser， D.W. Borhani， S.C. Harrison， Crystal structure of the ectodomain of human transferrin receptor， Science 1999，286：779-782[Z].

[3]H.A. Huebers， E. Csiba， E. Huebers， C.A. Finch， Competitive advantage of diferric transferrin in delivering iron to reticulocytes， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1983，80：300-304[Z].

[4]H. Kawabata， R.S. Germain， P.T. Vuong， T. Nakamaki， J.W. Said， H.P. Koeffler，Transferrin receptor 2-alpha supports cell growth both in iron-chelated cultured cells and in vivo， J. Biol. Chem. 2000，275：16618-16625[Z].

[5]Trowbridge I S， Lopez F .Monoclonal antibody to transferrin receptor blocks transferrin binding and inhibits human tumor cell growth in vitro [J] . Proc Natl Acad Sci USA ， 1982，79（4）：1175-1179[Z].

[6]H？覿nninen M M， Haapasalo J， Haapasalo H， et al .Expression of iron-relate dgenesin human brain and brain tumors [J]. BMC Neurosci， 2009，10：36.

[7]P.A. DeRusso， C.C. Philpott， K. Iwai， H.S. Mostowski， R.D. Klausner， T.A. Rouault， Expression of a constitutive mutant of iron regulatory protein 1 abolishes iron homeostasis in mammalian cells， J. Biol. Chem. 1995，270：15451-15454[Z].

[8]M. Steiner， Fluorescence microphotometric studies of the transferrin receptor in human erythroid precursor cells， J. Lab Clin. Med. 1980，96：1086-1093[Z].

[9]A.M .Giannetti， P.M. Snow， O. Zak， P. J. Bjorkman， Mechanism for multiplelig and recognition by the human transferring receptor [J]. PLoSBiol， 2005， 1：51.

[10]I.C. Moura， M.N.Centelles， M. Arcos-Fajardo， D. M. Malheiros， J. F. Collawn， M.

D. Cooper， R.C. Monteiro ，Identification of the transferrin receptor as anovel immunoglobulin （Ig）A1 receptor and its enhanced expression on mesangial cells in Ig A nephropathy[J]. J .Exp . Med， 2001，194：417.

[11]K.C. Gatter， G. Brown， I.S. Trowbridge， R.E. Woolston， D.Y. Mason， Transferrin receptors in human tissues： their distribution and possible clinical relevance， J. Clin. Pathol. 1983，36：539-545[Z].