第二章、第三章、第四章人类基因及突变

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2.移 码 突 变
DNA编码序列中插入（增加）或缺失一个或几个碱基， 其下游阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无 活性，称为移码突变。 loss 正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG … DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro------AAs 移码突变（缺失一个碱基T) AGT CAG CAG CAG TTT TAC GTA ACC CGT …DNA Met Gln Gln Gln Phe Tyr Val Thr Arg------ AAs
正常人:n=5~35 受累个体:n.>50 copies 多态 多者几百~1000copies
随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重. 代表疾病：脆性X综合征(CCG)n ，Hutington舞蹈病(CAG)n、 脊髓小脑共济失调(CAG)n 。
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脆性X综合症患者： 智能低下，皮肤松弛， 关节过度伸展，长脸。
人 类 基 因
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人类基因
一、基因的概念 二、基因的化学本质 三、人类基因和基因组的结构特点 1、细胞核基因组 2、线粒体基因组 四、基因突变 五、DNA损伤的修复
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第一节：基因的概念

19世纪60年代，奥地利学者孟德尔通过豌豆杂交实验 发现生物体遗传性状是由遗传因子决定的，之后改名 为基因。 20世纪初，美国学者摩尔根通过果蝇杂交实验证明基 因在染色体上呈直线排列，并倾向于基因是染色体中 的蛋白质。 1944年，Avery 等通过肺炎双球菌的转化实验证明了 遗传物质—基因是DNA，从而奠定了分子遗传学的基 础。 *基因：是具有特定遗传效应的DNA片段，它决定细胞 内RNA和蛋白质的合成，从而决定生物体遗传性状。
突变类型:
点突变
静态突变
片段突变 动态突变
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一、静态突变
静态突变是生物各世代中基因突变的发生，总是以相 对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代 的繁衍、交替而得以传递。 （一）点突变 点突变（point mutation）是DNA多核苷酸链中单个碱 基或碱基对的改变。 同义突变 碱基替换 无义突变 终止密码突变 点突变 错义突变 移码突变

如果因为碱基替换的发生，而使得DNA分子中某一终 止密码变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子，使 多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止 密码子时停止，产生延长的异常多肽链，称延长突变。
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4) 错义突变
错义突变（ Missense mutation ）：错义突变是编码某种
氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码 子，从而在翻译时改变了多肽链中氨基酸种类的序列组成， 导致蛋白质多肽链原有功能的异常或丧失。
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2)无义突变（nonsense mutation）
无义突变：是指编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换 后，变为不编码任何氨基酸的终止密码（UAA、UAG、UGA）， 肽链合成提前终止，产生短的、没有活性的多肽片段。
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3 )终止密码突变（termination codon
mutation）
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复 习 题


1.概念： 基因，人类基因组，多基因家族，断裂基因， 基因突变，点突变，动态突变 2.基因突变的一般特性？ 3. DNA损伤的修复

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例如：脆性X综合症
Xq27.3内（CGG）n重复 数：60-200，正常：6-60
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染色体错配和不等交换
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突变的后果
根据基因突变对机体的影响，有以下几种情况： ①中性突变：变异后果轻微，对机体效应不明显，从进化 观点看—中性突变； ②造成个体间的生物化学组成的遗传学差异，一般对机体 无影响； 如：ABO血型，HLA，同工酶等 ③有利于个体生存生育。如：Hbs突变基因杂合子比正常 纯合子对抗疟疾；
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1、碱基替换

碱基替换:是DNA分子多核苷酸链中原有的某一特定碱
基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形
式。

转换：嘌呤
颠换：嘌呤
嘌呤，嘧啶
嘧啶
嘧啶
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1) 同义突变
同义突变（ Synonymous mutation ）：由于 密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码 的是同一种氨基酸 ，表型不改变。
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二、基因的分类
1.单一基因：
在人的单倍体基因组中只有一份，指25%~50% 的编码蛋白质分子的结构基因。
2.基因家族：
是指由一个祖先基因经过重复和变异所形成的 一组基因。

特点: 微小差别，行使相同功能 。 分布: 一条染色体上 几条不同的染色体上
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如： α珠蛋白基因家族，7个相关基因，长800bp。
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第二节：基因的化学本质—DNA分子
一、DNA分子组成、结构与功能

DNA是一种双螺旋状结构的生物大分子 基本结构单位——脱氧核苷酸（nucleotide）
磷酸
脱氧核糖
碱基
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碱基对：A=T, G≡C
嘌呤 Purines
鸟嘌呤Guanine,G 腺嘌呤Adenine,A
嘧啶 Pyrimidines
细胞核基因组

单拷贝序列
重复多拷贝序列

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线粒体基因组



是独立于细胞核染色体 外的另一基因组，能自 主复制。 闭环双链DNA分子 含有37个基因1659bp （2个rRNA基因、 22tRNA基因和13个多 肽基因） 基因密度大，无内含子 母系遗传
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人 类 基 因 组 的 组 织 结 构
胞嘧啶Cytosine,C 胸腺嘧啶Thymine,T
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DNA为两条多核苷酸链相互逆向缠绕的双螺旋结构
DNA的4种碱基的排列
顺序储存遗传信息。
碱基互补原则（A＝T、 G ≡ C，%率相同）， 是DNA复制、转录和 修复的分子基础。
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第三节：人类基因和基因组的结构特点 一、人类基因的结构



真核生物基因的编码序列往往被非编码序列所分割，呈现 断裂状的结构，故而也称断裂基因。 编码序列称为外显子（exon），间隔的非编码序列称为内 含子（intron）。 每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一 段不被转录的非编码区，称为侧翼序列。它是基因的调控 序列，对基因的有效表达起调控作用
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（一）光复活修复
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（二）切除修复
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（三）重组修复
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修复缺陷引起的疾病 ------着色性干皮病(XP)
致病机制： 核酸内切酶异常造成 DNA修复障碍所致。 临床特征： 以光暴露部位色素增加， 出现红斑、褐色斑点及斑片 和角化及癌变为特征。
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着色性干皮病的并发症
•基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。
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第四节 基因的生物学特性
基因的一般特性

从分子水平看，基因有以下基本特性： 1、Gene自我复制------半保留复制
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2、基因决定性状：
Protein
Gene→mRNA →
enzyme
转录及其加工过程
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3、Gene突变
产生新的基因
生物进化的基础
遗传病产生的原因
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第三章：基因突变——DNA分子 结构的改变

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三、生物因素

病毒
风疹、麻疹、流感、疱疹等

真菌和细菌 毒素
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第二节：基因突变的一般特性
1.多向性：同一基因座上基因可独立发生多次不同的突变 而形成复等位基因。例如ABO血型。
2.可逆性：基因发生突变是可逆的。
例如A a
3.有害性:基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类大多 数遗传病是由于基因突变引起的。
动态突变
正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG … DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs 动态突变 （CAG三核苷酸重复） AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs

4.串联重复基因:
串联重复基因：45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA基因以
及蛋白质家族中的组蛋白基因是呈串联重复排列的，这 类基因叫做~。
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人类基因组组成
人类基因组：是指人的所 有遗传信息的总和，包括
两个相对独立而相互关联
的基因组：核基因组与线
粒体基因组。
通常人类基因组指的核基因组
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片断突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、
重复或重排。
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二、动态突变
动态突变:邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸
重复拷贝数,在一代代传递过程中会发生明显的增 加，如(CGG)n、(CAG)n等，从而导致某些遗传 病的发生。

该突变可遗传并产生表型效应——引起疾病,多为 神经系统疾病。
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谷氨酰胺
酪氨酸
苏氨酸
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整 码 突 变 codon mutation

是指DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致 肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后 的氨基酸序列不变，称整码突变或称密码子插入或缺失。
如：AAG GAC CCG GCG ------- 正常密码子顺序 AAG GAC AAA CCG GCG------插入 AAG GAC GCG----- 缺失 （二）片段突变
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④产生遗传易感性。如：肿瘤易感性； ⑤引起遗传病。每个健康人均有5—6个有害突变； ⑥致死突变：造成死胎、自然流产、生后夭折。
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第四节 DNA损伤的修复

一、紫外线引起的DNA损伤修复
紫外线照射造成的DNA损伤，最常见的就 是在DNA 同一条多核苷酸链上相邻的两个胸 腺嘧啶核苷酸之间出现异常的共价连接，形成 胸腺嘧啶二聚体（TT），从而严重影响DNA 的自我复制和RNA转录。对此，不同生物，一 般可通过以下几种途径予以修复。
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紫 外 线 诱 发 的 胸 腺 嘧 啶 二 聚 体
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电离辐射(X-射线)
射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能 量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重 排，引起染色体结构畸变 。
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二、化学因素



羟胺 亚硝酸或含亚硝基化合物 烷化剂 碱基类似物 引起DNA分子碱基发生结构变化，DNA分子复制过程中， 发生碱基错配而导致基因突变的发生。 芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以 嵌入DNA分子的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的 移码突变。
突变（Gene mutation）: 在一定 内外环境因素的作用和影响下， 遗传物质发生的某些变化，包括染色体畸变 和基因突变。
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第一节：诱发基因突变的因素
一、物理因素

紫外线
紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶 类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧 啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处 碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或 RNA链的碱基改变。
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4.稀有性：基因突变在自然界是稀有的。 血友病突变率：每代2.0x10-5 （每代100万个生殖细胞中有20次突变产生）
5.随机性: 6.可重复性:对于任何一个基因位点，突变百度文库一定 的频率反复发生。
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第三节：基因突变的分子机制

基因突变：在各种诱变因素的作用下，使得DNA中的碱 基组成种类和排列顺序发生改变，从而引起相应的遗传 学效应。包括静态突变和动态突变两种主要形式。
16chr
5`-δ-ψδ1-ψα2- ψα1-α2-α1-θ-3’
（zita） （psai）

β珠蛋白基因家族，5个相关基因，1700bp。
11chr
5’—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ--β—3’
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3.拟基因:

拟基因：是指在多基因家族中，某些成员在进化过程中 获得一个或多个突变而丧失了产生蛋白产物的能力，这 类基因又称为假基因。 如：ψδ、ψα、ψβ