三氟甲基化反应的研究进展解读
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三氟甲基化反应的研究进展
摘要:由于含氟化合物具有的特殊性质,使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。在这些含氟化合物中,三氟甲基化产物占有很大比例。将三氟甲基基团将其引入到有机化合物中能使目标产物的极性、偶极距、稳定性和亲脂性得到提高。因此含三氟甲基的化合物在医药、农药和新型功能材料等领域有重要的意义,且三氟甲基化反应是制备包括三氟甲基化合物等含氟化合物的重要方法。在这里主要介绍了三氟甲基化反应在国内外的研究进展,包括自由基反应,卤素置换反应和几种加成反应。并展望了下三甲基化反应的前景。
关键词:三甲基化试剂;取代反应;三甲基自由基;亲核加成反应;金属催化;不对称的三氟甲基化反应
1 前言
Moissna在1886年制得含氟化合物奠定了氟化学基础,Swarts在1989年用三氟化锑对三氯甲苯进行氟化得到三氟甲苯,之后含氟化合物得到广泛的应用。
1935年Kinetic Chemicals, Inc和I. G. Farbenindustrie AG公司改进了Swarts
,自此三氟甲苯类的化合物得到了工业化的生产。
的方法,将HF替代了SbF
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与此同时,原子能等工业的需求和大量关于新型氟化合物的研究报道使得含氟材料的研制和氟元素化合物的研究成为一个新的研究热点。如今,含氟化合物在生物化学、农药、功能材料等领域的应用正在迅速扩展,引起了各个领域的化学家们的高度重视。在庆祝2011 年国际化学年时, Nature 首次发表了一篇关于含氟有机化合物合成的综述文章。2011 年Science 罕见地发表了4篇有机氟化学研究论文。有机氟化学目前已是有机化学的热点研究领域。
由于氟原子的电负性最大且原子半径小,当取代氢原子后分子的立体结构以
及电荷分布会发生改变从而影响整个分子的偶极矩、稳定性和亲核性。碳-氟键的键长(l.39Å)接近碳-氧键(l.43Å)和碳一氟键的高键能(485.7kJ/mol)都证明了其在化学反应过程中的稳定性。由于氟原子的强电负性,还能参与形成氢键。因此含氟化合物具有很多独特的性质,在生物学、医药、农药、功能材料和染料等领域中具有很重要的研究及应用价值。目前,30一40%的农药以及20一30%的药物中至少含有一个氟原子。[1]在这些化合物当中,三氟甲基化合物占有相当大的比例。因此,通过适当的方法将三氟甲基引入到医药化学、农药和新型功能材料中有重要的意义。在中国,对三氟甲基化反应的研究报道从20世纪80年代才陆续出现。现在的研究水平已经显著提高,特别是对芳香族三氟甲基化合物的开发和生产已经初具规模,更是有一部分中间体已经出口到国际市场。 在三氟甲基化合物中,带有三氟甲基的农药、医药中具有很广泛的实用价值和经济价值。据报道,三氟甲基的引入能使农药具有内吸性等优良胜能。氟原子或三氟甲基的引入还可以使药物的生物活性明显提高,由于氟原子与氢原子大小相近,使药物具有“拟态”效应:即氟取代了氢不影响药物进入代谢体系的能力。同时由于氟原子的电负性强,C —F 键键能大、比较稳定,这不仅使药物的稳定性增强,同时还增加了药物的脂溶性,从而达到药效好、用量小及副作用小等特殊功效。例如美国Elliilyl 公司开发的氟乐灵具有杀草谱广、选择性强的特点,是世界上万吨生产的优良除草剂。类似的例子还有很多,如甲氟哇、氟蔡普生等都是通过引入三氟甲基来增强分子的活性。治疗精神抑郁的药物Prozac 、治疗关节炎的药物Celebrex 和治疗II 型糖尿病的药物Januvia 等都含有三氟甲基。下面就简单的列举几个三氟甲基化合物的在药物中的应用。
O 2N
CF 3
Trifluralin(氟乐灵)N(C 3H 7)2
NO 2
Prozac(盐酸氟西汀)
O
F 3C
H N
Cl
H
N N
CF3
S O
NH2
O
Celebrex(塞来西布)F3C
H
N
o
O
N
Arava(来氟米特)
三氟甲基化合物在染料中也有重要的价值,由于C—F键键能大、比较稳定,在染料中引入三氟甲基化合物后可以使染料对光具有特别稳定的性能,不仅对染料的着色性和耐洗性有明显的改善作用,而且对染料的透明性也有明显的提高。也就是说,三氟甲基的引入可以增加色泽的鲜艳程度。在目前生产的染料中,含三氟甲基的染料比重还很小,己投产的单偶氮染料主要以3,5-二(三氟甲基)苯胺、2-甲基-5-三氟甲基苯胺、2-氯-5-三氟甲基苯胺为中间体的芳香族氟化物。值得一提的是80年代开始把三氟甲基引入萤烷结构中作为热敏、压敏染料的研究,最具有代表性的品种是三氟甲基取代的2,6-二氨基萤烷。三氟甲基的中间体化合物在很多领域尤其是在医药和农药领域中也有重要的应用价值,如间氨基三氟甲苯用来合成抗精神病特效药氟奋乃静,三氟拉嗪以及三氟哌丁苯等;还用来合成除草剂氟定酮、氟洛草酮等。其中几种主要的三氟甲基化合物的结构如下。
H2N
CF3
CF3
3,5-二(三氟甲基)苯胺H2N
CF3
2-甲基-5-三氟甲基苯胺
Cl
H2N
CF 3
2-氯-5-三氟甲基苯胺
2 三氟甲基化反应
2.1三氟甲基试剂
三氟甲基试剂反应类型大致可以分为两类:亲电试剂和亲核试剂。亲电试剂大致又可以分为两类,一类是高价碘与三氟甲基相连而得到的试剂。如Togni 试剂(TMS-CF3)。一类是三氟甲基与S、O、Se等形成的鎓盐。其中Togni试剂在手性试剂中保留其手性,值得一提的是由Togni试剂和烯烃的反应也已经有报道[2]。形成亲核试剂的关键是形成三氟甲基负离子,因此需要铜和钯等催化剂的存在。由于由于铜和钯的催化效果相当,且铜比较便宜,现在的亲和三氟甲基反应大部分采用铜作催化剂,三氟甲基负离子以CuCF3的形式存在。由于现在已商品化的大部分三氟甲基化试剂是易挥发的液体( 如: CF3-TMS 沸点: 55 ℃ ), 因此德国学者Roschenthaler 和Gooβen 等[3]从CF3-TMS 合成出K. 该化合物在空气中是稳定的固体。
CF3-B(OMe)
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