0861残留溶剂测定法
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容
《中国药典》2020年版第四部通⽤技术要求主要特点和增修订内容主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进⼀步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药⼯作者对不同剂型、亚剂型进⾏合理的应⽤。
《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和⽣物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。
为进⼀步引导⽣产企业全⾯关注制剂⽣产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进⾏修订，主要修改包括两个⽅⾯：⾸先完善了叙述结构。
从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的⾓度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个⽣产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
其次，完善了具体内容。
提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂⽣产质量的批间和批内药物含量等的⼀致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进⽣产企业根据产品⾃⾝的稳定性特性进⾏前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过⼈体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应⽤”，提⽰上市制剂的处⽅和⼯艺不得随意变更。
2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统⼀了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。
除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。
为进⼀步统⼀⽬前各剂型的表述问题，规范统⼀“⽣产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→⼯艺与技术→质量与控制→包装与使⽤→贮存与运输等五⽅⾯的技术要点，着重补充⼤多数剂型缺少的⼯艺与技术⽅⾯的阐述。
增加特殊亚剂型临床使⽤关注点，如泡腾⽚不得直接吞服等，指导临床合理⽤药。
2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的⽀持。
残留溶剂测定的要求和测定方法
• 第二法（顶空进样法） 精密量取标准溶液和供试品溶液各3～ 5ml，分别置于容积为8ml的顶空取样瓶中, 瓶外径17mm，长60mm，带螺扣具孔盖。 瓶口带隔膜垫，与顶部空气接触的隔膜垫 上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各 瓶在60℃的水浴中加热40～80分钟，用在 同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取 顶空气适量(通常为1ml)，进样，重复进样3 次，按第一法中所述方法测定、计算与处 理。
测定法 CHP05版之四
• 第一法（溶液直接进样法） 取标准溶液和供试品溶液，分别连续 进样3次，每次2μl，测得相应的峰面积,以 内标法测定时，计算待测物峰面积与内标 物峰面积之比，供试品溶液所得的峰面积 比的平均值不得大于由标准溶液所得的峰 面积比的平均值。以外标法测定时，供试 品溶液所得的待测物峰的平均面积不得大 于由标准溶液所得的待测物峰的平均面积。
药品质量标准残留溶剂检查方法
• 建立药品质量标准残留溶剂检查方法不同
于对样品中的残留溶剂进行检测。后者只
要检测出样品中实际存在的残留溶剂即可，
但前者应适用于对所用企业、不同时期的
同品种产品的测定。
统一残留溶剂检测方法的难点
• 残留溶剂在具体的样品中具有不确定性：
不同的生产企业可以采用不同的生产工艺 生产相同药品，导致相同药品所含有的残 留溶剂种类可能不同。
初步判定：将两个色谱柱系统下得到的RRT
与知识库中诸有机溶剂的RRT参考值进行
比较，选择出数值相近（相对误差小于5
％）者；而在两个色谱柱系统中均出现的
有机溶剂即可初步判定为药品中可能存在
的残留溶剂。
SPB-1柱程序升温实验结果
峰号 1 2 3 4 5 tR(min) 1.776 2.053 2.179 2.452 2.701 峰面积 4.87 28.31 177.88 12.32 159.19 RRT 0.392 0.453 0.480 0.541 0.596 数据库中数据 无相应数据 0.453 无相应数据 0.539 0.595 乙醇 丙酮 甲醇 可能的残留溶剂
2015药典聚乙烯醇药典标准
聚乙烯醇JuyixichunPolyvinyl Alcohol[9002-89-5] 本品为聚乙酸乙烯酯的甲醇溶液中加碱液醇解反应制得品，分子式以(CH2CHOH)n(CH2CHOCOCH3)m表示,其中的m+n代表平均聚合度,m/n应为0〜0.35。
本品的平均分子量应为20000〜150000。
【性状】本品为白色至微黄色粉末或半透明状颗粒；无臭，无味。
本品在热水中溶解，乙醇中微溶，在丙酮中几乎不溶。
酸值取本品10g，精密称定，置圆底烧瓶中，加水250ml,不断搅拌下加热回流30分钟后，不断搅拌下放冷。
精密量取50ml，照脂肪与脂肪油测定法（通则0713）测定，酸值不大于3.0。
【鉴别】取本品，照红外分光光度法（通则0402）测定，应在2940cm-1±10cm-1及2920cm-1±10cm-1波数处有特征吸收峰。
【检査】黏度取本品适量，精密称定，加水制成浓度为3.8%(g/g)、4.0%(g/g)、4.2%（g/g）的溶液，置于水浴中加热使溶解，放冷，再置20℃±0.1℃的恒温水浴中，脱去气泡，作为供试品溶液，依法测定（通则0633第三法）；另取各浓度溶液1g，精密称定，置预先干燥至恒重的扁形称量瓶中，在105℃干燥置恒重，根据测定的结果计算溶液的实际浓度。
以黏度对浓度回归，按回归方程计算出浓度为4.0%时供试品的动力黏度，在20℃±0.1℃时动力黏度应为标示量的85.0%〜115.0%。
水解度取本品1g，精密称定，置250ml的锥形瓶中，加60%甲醇溶液35ml，使供试品浸润，加酚酞指示液3滴，用稀盐酸或氢氧化钠试液调至中性，精密加0.2 mol/L氢氧化钠溶液25ml，加热回流1小时，用水10ml冲洗冷凝器的内壁和塞的下部，放冷，用盐酸滴定液（0.2mol/L) 滴定剩余的氢氧化钠溶液至终点；同法进行空白试验。
以供试品消耗盐酸滴定液（0.2mol/L)的体积（ml)为A ,空白试验消耗的体积(ml)为B，供试品的重量（g）为W,按下式计算供试品的皂化值（S）：S=(B-A)×56.11×c/W（c为盐酸滴定液浓度）根据测得的皂化值（S）按下式计算水解度应为85%〜89%。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求的指导思想和编制过程
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）四部收载了通用技术要求、药用辅料和药包材标准，其中，通用技术要求是药品标准的共性要求，是药典标准的基础[1-2]，包括制剂通则，通用检测方法和指导原则三部分。
《中国药典》2015年版在归纳、验证和规范的基础上，突破性地将《中国药典》2010年版各附录中的制剂通则、通用检测方法和指导原则整合单列成第四部中的通用技术要求部分[3]，首次实现了药典各部共性技术要求和检测方法的协调与统一。
通过五年的实践，《中国药典》2020年版对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。
本文对编制情况、主要特点和增修订内容进行了全面介绍。
1 指导思想和编制过程1.1指导思想以编制大纲为指导，以国际标准为参考，以科研课题和研究数据为依托，国家药典委员会持续完善《中国药典》四部通用技术要求体系建设，制定更加严谨合理，与国际标准更加协调，主要开展以下重点工作：制剂通则部分系统调整整体框架，体现制剂全过程控制，突出制剂个性化要求，保证制剂的稳定性和批间一致性。
通用检测方法和指导原则部分进一步扩大先进成熟检测技术的应用，提高分析方法的专属性、灵敏度、可靠性和适用性；加强中药材外源污染控制方法、灭菌工艺验证和环境检测等相关技术要求的制定；提高与国际通用性技术要求的统一性。
1.2编制过程自2017年8月第十一届国家药典委员会成立以来，《中国药典》四部通用技术要求各专业委员会组织开展一系列通用技术要求课题的研究工作，共设立国家药品标准提高、国家药品医疗器械审评审批课题50余项，为提高药典通用技术要求的水平奠定了坚实基础。
同时，把好标准审评和药典准入关，筹办审评会议50次，审议标准草案百余个，审议反馈意见3 000余条。
编制期间，《中国药典》2020年版四部通用技术要求的编制积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，充分考虑与人用药品注册技术要求国际协调会（I C H）指导原则的协调统一。
甲醛分析方法验证
甲醛分析方法验证摘要：(S)-(-)- N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺（CAS号：116817-84-6）合成工艺中用到多聚甲醛，导致最终生产的产品中有甲醛残留，甲醛在贮存过程中，易被氧化成甲酸，甲酸在《2020版中国药典四部0861残留溶剂测定法》中属于3类溶剂，需要控制残留量低于0.5%，且(S)-(-)- N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺用于生产合成原料药，残留的甲醛容易发生反应，产生其他杂质，故(S)-(-)- N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺中需要严格控制甲醛残留量。
甲醛限度低，普通的滴定法受基质（样品）影响，无法准确定量，其次，甲醛在气相和液相上响应偏低，为提高方法灵敏度，考虑将甲醛用2.4-二硝基苯肼衍生成2，4-二硝基苯腙，通过HPLC检测方法测2，4-二硝基苯腙来检测甲醛含量，并对方法做全面方法学验证。
关键词：甲醛；2.4-二硝基苯肼衍生；HPLC检测方法；分析方法验证1.方法背景产品要求控制甲醛限度为0.1%，甲醛用2.4-二硝基苯肼衍生成2，4-二硝基苯腙，需要摸索衍生条件，以及衍生产物适合的液相色谱条件，在按《2020版中国药典四部9101分析方法验证指导原则》，完成一系列方法学验证，证明检测方法适用于控制此产品中甲醛残留检测。
1.衍生条件和液相色谱方法摸索1.溶液配制1.稀释剂：2.4-二硝基苯肼（0.6g/L），取2.4-二硝基苯肼300mg，精密称定，置流动相瓶中，量取500mL乙腈超声溶解，过滤备用。
2.乙酸-乙酸钠溶液（pH=5.0）：称取乙酸钠2.64g，精密称定，量取500mL超纯水超声溶解，再加入1.0mL乙酸，混匀，过滤。
3.空白溶液：量取3.0mL乙酸-乙酸钠（pH 5.0）加入10mL容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，密闭后置60℃水浴1h，放冷至室温。
4.对照品贮备溶液（10ug/mL）：称取约270mg的 37%甲醛溶液，精密称定，至100mL容量瓶，加超纯水溶解定量稀释至刻度，精密移取1.0mL上述溶液至100mL容量瓶中，加超纯水稀释定量稀释至刻度；5.对照品溶液（1ug/mL）：移取1.0mL的对照品贮备溶液至10mL容量瓶中，加3.0mL乙酸-乙酸钠（pH 5.0）溶液后用稀释液溶解定量稀释至刻度，摇匀，密闭后移入60℃水浴锅进行衍生反应1h后，冷却至室温。
《中国药典》2020版—交联羧甲纤维素钠国家药用辅料标准
附件：交联羧甲纤维素钠Jiaolian Suojia XianweisunaCroscarmellose Sodium本品为交联的、部分羧甲化的纤维素钠盐。
【性状】本品为白色或类白色粉末，有引湿性。
【鉴（2）（ 取 α- （3） 每次 0.5g 放置 4 酸度7.0。
（（式中 M 为中和 1g 供试品（按干燥品计）所需氢氧化钠的毫摩尔数；C 为供试品在炽灼残渣项下得到的炽灼残渣百分数。
照下式计算羧甲基钠取代度 S ：按干燥品计算，羧甲基酸与羧甲基钠的取代度（A+S ）应为 0.60～0.85。
氯化钠与乙醇酸钠 氯化钠 取本品约 5.0g ，精密称定，置250ml 烧杯中，加水 50ml 和30%过氧化氢溶液5ml ，置水浴上加热20 分钟并不断搅拌。
放冷，加水100ml 与硝酸10ml ，在不断搅拌条件下，用硝酸银滴定液（0.05mol/L）滴定，银电极电位法指示滴定终点。
每1ml 硝酸银滴定液（0.05mol/L）相当于2.922mg 的NaCl。
乙醇酸钠避光操作。
取本品约0.5g，精密称定，置100ml 烧杯中，加冰醋酸与水各5ml，搅拌15 分钟。
相继缓慢加入丙酮50ml 和氯化钠1g 后，搅拌数分钟；滤过，并用丙酮完全定量转移至100ml 量瓶中，用丙酮稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取室温减压干燥12 小时的乙醇酸约0.1g，精密称定，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取上述溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml 与4.0ml，置100ml 量瓶中，分别加水至5ml，加冰醋酸5ml，用丙酮稀释至刻度，作为系列浓度的对照品溶液。
取供试品溶液与上述对照品溶液各2.0ml，分别置25ml 量瓶中，置水浴中加热20 分钟，挥去丙酮，取出，冷却后加入2，7-二羟基萘溶液（取2，7-二羟基萘10mg，加硫酸100ml 溶解后，放置至溶液的颜色褪去，2 天内使用）5.0ml，混匀后，再加入2，7-二羟基萘溶液15.0ml，混匀。
《中国药典》2020年版四部通则修订内容培训课件
且极性差异较小时，可采用等温
小时，可采用等温法。
法。
有机溶剂数量较多，且极性差异较大时，可采
有机溶剂数量较多，且极性差异
用系统程序升温法。
较大时，可采用系统程序升温法。
1、测定法第一法：流速为1.0-
2.0ml/min（一般适用于内径
为0.32mm或0.25mm类的色谱
柱。
2.【附注】有机溶剂数量不多，
调整后, 系统适用性应符合要求, 且色谱峰出峰顺序不变。若减小 进样体积, 应保证检测限和峰面 积的重复性；若增加进样体积, 应使分离度和线性关系仍满足要 求。
应评价色谱参数调整对分离和检测的 影响, 必要时对调整色谱参数后的方 法进行确认。若调整超出表 1 中规定 的范围或品种项下规定的范围, 被认 为是对方法的修改, 需要进行充分的 方法学验证 。
2.系统适用性
（1）色谱柱理论塔板数（n）
用于评价色谱柱的分离效能。由于不 同物质在同一色谱柱上的色谱行为不 同, 采用理论板数作为衡量色谱柱效 能的指标时, 应指明测定物质, 一般 为待测物质或内标物质的理论板数。
（2）分离度（R）
用于评价待测物质与被分离物质之间 的分离程度, 是衡量色谱系统分离效 能的关键指标。除另有规定外, 待测 物质色谱峰与相邻色谱峰之间的分离 度应大于不小于 1.5。
调整梯度洗脱色谱参数时应比调整等度洗脱色谱参数时更加谨 慎, 因为此调整可能会使某些峰位置变化, 造成峰识别错误, 或者 与其他峰合并。
当对调整色谱条件后的其测定结果产生异议时, 应以品种项下 规定的色谱条件的测定结果为准。
在品种项下一般不宜指定或推荐色谱柱的品牌, 但可规定色谱 柱的填充剂（固定相）种类（如键合相, 是否改性、封端等）、粒 径、孔径, 色谱柱的柱长或柱内径；当耐用性试验证明必须使用特 定牌号的色谱柱方能满足分离要求时, 可在该品种正文项下注明。
《中国药典》2020版—卡波姆共聚物国家药用辅料标准
附件：卡波姆共聚物Kabomu GongjuwuCarbomer Copolymer本品系以非苯溶液为聚合溶剂的丙烯酸键合多元醇烷基醚的长链烷基甲基丙烯酸酯高分子共聚物。
按干燥品计，含羧酸（-COOH）应为52. 0%~62. 0%。
【性状】本品为白色疏松粉末；有特征性微臭，有引湿性。
乙酸乙酯与环己烷（生产工艺中使用时测定）置顶空瓶中，精密加人二甲基亚砜5ml，密封，作为供试品溶液；分别取乙酸乙酯和环己烷适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释成每lml 中含乙酸乙酯0.2mg 和环己烷0.12mg 的混合溶液，精密量取5ml ，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
照残留溶剂测定法（通则0861 第二法）测定，用100%二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相近的固定液）的毛细管柱，程序升温，起始温度为40℃，保持3 分钟，以每分钟5℃的速率升温至120℃，维持20 分钟，再以每分钟20 ℃的速率升温至220℃，维持3 分钟，再以每分钟20℃的速率升温至240℃，维持8 分钟；进样口温度260℃，测器温度260℃；顶空瓶平衡温度为85°C ，平衡时间为90 分钟。
取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样。
按外标法以峰面积计算，含乙酸乙酯不得过0.5% ，环己烷不得过0.3%。
苯取苯适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml 中含苯1.0mg 的溶液。
精密量取该溶液适量，加水定量稀释制成每1ml 中含苯0.5μg 的溶液，作为苯储备液。
取本品约250mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加入氯化钠水溶液（20mg/ml）10.0 ml，机械混合均匀（约30 分钟），密封，作为供试品溶液，此溶液应在配制后3 小时内进样；取本品约250mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加入氯化钠水溶液（20mg/ml）9.0ml，机械混合均匀（约30 分钟），精密加入苯储备液1ml，机械混合均匀（约1 分钟），密封，作为对照品溶液。
《中国药典》2020版—聚卡波菲国家药用辅料标准
附件：聚卡波菲JukabofeiPolycarbophil本品为丙烯酸键合二乙烯乙二醇的聚合物。
【性状】本品为白色疏松粉末；有特征性微臭。
【鉴别】（1）取本品1.0g，分散于100ml 水中，加1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 至7.5，即成凝胶状。
（2）取本品1%的水溶液适量，加麝香草酚蓝指示液0.5ml，溶液呈橙色。
（3）取本品1%的水溶液适量，加甲酚红指示液0.5ml，溶液呈黄色。
【检查】酸度取本品1.0g，均匀分散溶胀于100ml 水中，依法检查（通则0631），pH 值不得过4.0。
黏度取预先在80℃真空干燥1 小时的本品0.4g，精密称定，搅拌下加入至200ml 水中，避免粉末聚集成团，均匀分散后，降低搅拌速度，用15%氢氧化钠溶液调节pH 值至7.3~7.8，混匀（应避免产生气泡），在25℃下，选择合适的单柱形旋转黏度计，使用5 号转子或其他适宜的转子以每分钟20 转的速度测定动力黏度（通则0633 第三法转子型黏度计法），应为2.0~12Pa s。
吸收力取本品约50mg，精密称定，置已精密称定的50ml 离心管中，加塞密闭。
加1.5%碳酸氢钠溶液35ml，振摇，在通风橱中释放生成的二氧化碳。
重复振摇和排气操作至少3 次。
剧烈振摇1 小时，以每分钟2000 转离心1 小时。
用50ml 注射器移除上清液（避免接触下层沉淀），从“加 1.5%碳酸氢钠溶液35ml”起重复一次。
精密称定离心管，吸收溶液的量等于离心管的重量减去样品和离心管的初始重量。
以干燥品计，每1.0g 本品吸收溶液的量应不少于62.0g。
丙烯酸取本品约0.1g，精密称定，置于具塞离心管中，加水9ml，封盖，振摇2 小时，加50%氢氧化钠溶液2 滴，振摇，加10%氯化钙溶液1.0ml，振摇至凝胶崩散，离心，取上清液滤过，滤液作为供试品溶液；取丙烯酸对照品适量，精密称定，用水溶解并制成每1ml 中含30μg的溶液，作为对照品溶液。
【蛋黄卵磷脂质量标准】人用蛋黄卵磷脂
【蛋黄卵磷脂质量标准】人用蛋黄卵磷脂蛋黄卵磷脂（供注射用）1106) , 每l g 供试品中需氧菌总数不得过l OO cfu、霉菌和酵母菌总数不得过l O O c fu ,不得检出大肠埃希菌，每10g 供试品中不得检出沙门菌。
【含*测定】氮取本品约O . l g ，依法测定（通则 0704) 。
磷对照品溶液的制备取105°C 干燥至恒重的磷酸二氢钾约0.13g，精密称定，置100m l 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，精密量取10m l 置100m l 量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，每l m l 中含磷(P ) 约为30邶。
供试品溶液的制备取本品约O . l g ，精密称定，至坩埚中，加三氣甲烷2m l 溶解，加氧化锌2g，蒸去三氣甲烷，缓缓炽灼使样品炭化，然后在600T：炽灼1小时，放冷，加盐酸溶液（1 —2) l 0tn l ，煮沸5分钟使残渣溶解，转移到 100m l 量瓶中，加水稀释至刻度。
测定法精密量取对照品0、2、4、6、10ml , 分别置 25m l 量瓶中，依次分别加水10m l ，钼酸铵硫酸溶液（取钼酸铵5g，加0.5mo l /L 硫酸溶液l O O m D l m l ，对苯二酚硫酸溶液（取对苯二酚0. 5g，加0.25m o l /L 硫酸溶液100m l ，临用前配制）l m l 和50%醋酸钠溶液3m l ，并用水稀释至刻度，摇匀，放置5分钟。
照紫外-可见分光光度法（通则0401) ，以第一瓶为空白，在720m n 的波长处测定吸光度，以测得吸光度与其对应的浓度计算回归方程。
另精密量取供试品溶液4m 丨，置25m l 量瓶中，照标准曲线制备项下自“依次分别加水10m l ”起同法操作，测得吸收度，由回归方程计算含磷(P ) 量。
磷脂酰胆碱和磷脂酰3_胺照高效液相色谱法（通则0512) 测定。
色谱条件与系统适应性试验用硅胶为填充剂（色谱柱 A ll t i m a Si ll i c a , 250mm X 4. 6mm X 5p m ); 以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺（85 " 15 * 0.45 * 0.05) 为流动相A , 以正己烷-异丙醇-流动相A (20 : * 32) 为流动相B ，按下表进行梯度洗脱；柱温为40C ; 用蒸发光散射检测器检测（条件：漂移管温度为载气流量为每分钟2. 0m l) 。
0861残留溶剂测定法
0861残留溶剂测定法0861残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
本法一般采用色谱法，如照气相色谱法（通则0521）测定。
色谱柱1. 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2. 填充柱以直径为0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。
供试品溶液的制备1. 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
顶空气相色谱法测定索玛鲁肽原料药的残留溶剂
顶空气相色谱法测定索玛鲁肽原料药的残留溶剂摘要：目的：建立索玛鲁肽原料药中甲醇、异丙醇、乙腈、甲基叔丁基醚、三乙胺5种溶剂的检测方法。
方法：采用Agilent DB-624(30m×0.53mm，3μm)毛细管柱；起始温度40℃，维持10min，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持7min；进样口温度200℃，检测器温度250℃，流速2ml/min；顶空平衡温度100℃，平衡时间20min。
结果：5种溶剂均达到完全分离，方法灵敏度高，在LOQ~200%限度范围内浓度和峰面积之间线性关系良好，精密度和回收率良好。
结论：本方法能简便、灵敏及准确地检测索玛鲁肽原料药溶剂残留量。
关键词：索玛鲁肽；气相色谱法；顶空进样；残留溶剂1仪器与设备Agilent 6890 Plus气相色谱仪、Agilent 7694E顶空进样器2试剂试药二甲基亚砜、甲醇、异丙醇、乙腈、三乙胺、甲基叔丁基醚和索玛鲁肽原料药3试验方法与结果3.1色谱条件以6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱[DB-624，30m×0.53mm，3μm]。
起始温度40℃，维持10min，以20℃/min的速率升温至200℃，维持6min；进样口温度200℃，检测器温度250℃，流速2ml/min，顶空平衡温度100℃，平衡时间20min。
3.2溶液配制空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
定位溶液：分别取甲醇、异丙醇、乙腈和甲基叔丁基醚各10mg，精密称定，置不同50ml量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：取甲醇240mg、异丙醇400mg、乙腈32.8mg、甲基叔丁基醚400mg、三乙胺25.6mg，精密称定，置同一50ml量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置20ml顶空瓶中，压盖密封，作为对照品溶液。
GC法测定羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中的残留溶剂
ＧＣ法测定羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中的残留溶剂谢莹莹，刘雁鸣 ，龙海燕，李颖［湖南省药品检验研究院（湖南药用辅料检验检测中心）；湖南省药品质量评价工程技术研究中心，长沙４１０００１］摘要 目的：建立气相色谱法（ＧＣ）测定羟苯甲、乙、丙、丁酯中的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇８种有机溶剂残留量。
方法：采用ＤＢ ６２４毛细管柱（０ ３２ｍｍ×３０ｍ，１ ８μｍ）；ＦＩＤ检测器；进样口温度为２００℃，检测器温度为２５０℃；载气为高纯氮气，载气流速为２ｍＬ·ｍｉｎ－１；柱温为升温程序，起始温度４５℃，保持２ｍｉｎ，以５℃·ｍｉｎ－１升温至６５℃保持５ｍｉｎ，再以４０℃·ｍｉｎ－１升温至２００℃保持３ｍｉｎ。
结果：８种残留溶剂在各自浓度范围内线性关系良好（ｒ均＞０ ９９９）；羟苯甲、乙、丙、丁酯的平均回收率在１０２ １％～１０６ ０％。
结论：本法操作简单、准确度高、重现性好，可用于羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中８种有机溶剂残留量的测定。
关键词：残留溶剂；ＧＣ法；羟苯甲酯；羟苯乙酯；羟苯丙酯；羟苯丁酯中图分类号：Ｒ９２１ ２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－３６５６（２０２０）－３－０２４９－５ｄｏｉ：１０ １９７７８／ｊ ｃｈｐ ２０２０ ０３ ０１３Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎａｎｄｂｕｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎｂｙＧＣＸＩＥＹｉｎｇｙｉｎｇ，ＬＩＵＹａｎｍｉｎｇ ，ＬＯＮＧＨａｉｙａｎ，ＬＩＹｉｎｇ［ＨｕｎａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ（ＨｕｎａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓＴｅｓｔｉｎｇａｎｄＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ）ＨｕｎａｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＱｕａｌｉｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００１，Ｃｈｉｎａ］Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａＧＣｍｅｔｈｏｄｆｏｒｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｉｇｈｔｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｏｆｍｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈａｎｏｌ，ｎ ｐｒｏｐａｎｏｌ，ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ，ｎ ｂｕｔａｎｏｌ，ｉｓｏｂｕｔａｎｏｌ，ｓｅｃ ｂｕｔａｎｏｌａｎｄｔｅｒｔ ｂｕｔａｎｏｌｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎａｎｄｂｕｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎＤＢ ６２４ｃａｐｉｌｌａｒｙｃｏｌｕｍｎ（０ ３２ｍｍ×３０ｍ，１ ８μｍ）ｕｎｄｅｒｔｈｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ＦＩＤｗａｓｕｓｅｄ，ｔｈｅｉｎｌｅｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２００℃ａｎｄｔｈｅｄｅｔｅｃｔｏｒｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２５０℃ Ｔｈｅｈｉｇｈｐｕｒｅｎｉｔｒｏｇｅｎｗａｓａｓｔｈｅｃａｒ ｒｉｅｒｇａｓａｎｄｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｏｆｃａｒｒｉｅｒｇａｓｗａｓ２ｍＬ·ｍｉｎ－１ Ｔｈｅｃｏｌｕｍｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｗａｓｓｅｔａｓ：ｒｅ ｍａｉｎｔｈｅｓｔａｒｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆ４５℃ｆｏｒ２ｍｉｎ，ｉｎｃｒｅａｓｅｔｏ６５℃ａｔｔｈｅｒａｔｅｏｆ５℃·ｍｉｎ－１ａｎｄｒｅｍａｉｎ６５℃ｆｏｒ５ｍｉｎ，ｔｈｅｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｏ２００℃ａｔｔｈｅｒａｔｅｏｆ４０℃·ｍｉｎ－１ａｎｄｒｅｍａｉｎ２００℃ｆｏｒ３ｍｉｎ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｅｉｇｈｔｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｈａｄａｇｏｏｄｌｉｎｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｉｎｔｈｅｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｓ（ｒ＞０ ９９９） Ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｙｒａｔｅｓｗｅｒｅ１０２ １％－１０６ ０％ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ Ｉｔｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ８ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌ 第一作者简介：谢莹莹，主管药师；研究方向：药用辅料检验检测。
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0861残留溶剂测定法
药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
本法一般采用色谱法，如照气相色谱法（通则0521）测定。
色谱柱
1. 毛细管柱
除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2. 填充柱
以直径为0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验
（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。
供试品溶液的制备
1. 顶空进样
除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。
2. 溶液直接进样
精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。
对照品溶液的制备
精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，一般应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。
若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍。
必要时，应重新调整供试品溶液或对照品溶液的浓度。
测定法
第一法（毛细管柱顶空进样等温法）
当需要检查有机溶剂的数量不多，且极性差异较小时，可采用此法。
色谱条件柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为70～85℃，顶空瓶平衡时间为30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用火焰离子化检测器（FID），温度为250℃。
测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。
对色谱图中未知有机溶剂的鉴别，可参考附表2进行初筛。
第二法（毛细管柱顶空进样系统程序升温法）
当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性差异较大时，可采用此法。
色谱条件柱温一般先在40℃维持8分钟，再以每分钟8℃的升温速率升至120℃，维持10分钟；以氮气为载气，流速为每分钟 2.0ml；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为
70～85℃，顶空瓶平衡时间为30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID检测器，进样口温度为250℃。
具体到某个品种的残留溶剂检查时，可根据该品种项下残留溶剂的组成调整升温程序。
测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。
对色谱图中未知有机溶剂的鉴别，可参考附表3进行初筛。
第三法（溶液直接进样法）
可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。
测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样2～3次，测定待测峰的峰面积。
计算法（1）限度检查除另有规定外，按各品种项下规定的供试品溶液浓度测定。
以内标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。
以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。
（2）定量测定按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。
【附注】
（1）除另有规定外，顶空条件的选择：
①应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空平衡温度。
对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的平衡温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰。
②顶空平衡时间一般为30～45分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。
顶空平衡时间通常不宜过长，如超过60分钟，可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。
③对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件。
（2）定量方法的验证当采用顶空进样时，供试品与对照品处于不完全相同的基质中，故应考虑气液平衡过程中的基质效应（供试品溶液与对照品溶液组成差异对顶空气-液平衡的影响）。
由于标准加入法可以消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响，故通常采用标准加入法验证定量方法的准确性；当标准加入法与
其他定量方法的结果不一致时，应以标准加入法的结果为准。
（3）干扰峰的排除供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶剂的测定产生干扰。
干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质或其挥发性热降解物与待测物的保留值相同（共出峰）；或热降解产物与待测物的结构相同（如甲氧基热裂解产生甲醇）。
当测定的残留溶剂超出限度，但未能确定供试品中是否有未知杂质或其挥发性热降解物对测定有干扰作用时，应通过试验排除干扰作用的存在。
对第一类干扰作用，通常采用在另一种极性不同的色谱柱系统中对相同供试品再进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的方法。
如两者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如两者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。
对第二类干扰作用，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。
（4）含氮碱性化合物的测定普通气相色谱仪中的不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路；采用溶液直接进样法测定时，供试品溶液应不呈酸性，以免待测物与酸反应后不易汽化。
通常采用弱极性的色谱柱或其填料预先经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性化合物，如果采用胺分析专用柱进行分析，效果更好。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等，可采用其他方法如离子色谱法等测定。
（5）检测器的选择对含卤素元素的残留溶剂如三氯甲烷等，采用电子捕获检测器（ECD），易得到高的灵敏度。
（6）由于不同的实验室在测定同一供试品时可能采用了不同的实验方法，当测定结果处于合格与不合格边缘时，以采用内标法或标准加入法为准。
（7）顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜用顶空进样方式测定。
（8）利用保留值定性是气相色谱中最常用的定性方法。
色谱系统中载气的流速、载气的温度和柱温等的变化都会使保留值改变，从而影响定性结果。
校正相对保留时间（RART）只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参数较可靠。
应用中通常
选用甲烷测定色谱系统的死体积（t0）：
RART=t R−t0 t R'−t0
式中t R为组分的保留时间；
t R'为参比物的保留时间。
附表1 药品中常见的残留溶剂及限度
①通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙苯。
②药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
附表2 常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留值参考值
注：附表2、3中数据为非极性的SPB-1柱（30m×0.32mm，1.0μm）和极性的HP-INNOWAX柱（30m×0.32mm，0.5μm）测定的结果。