有机溶剂残留量的测定PPT精选课件
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量
验证性实验实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量一、目的要求1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。
2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。
3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。
4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。
二、仪器与试药气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器）甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药三、实验方法1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查（1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。
（2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10µL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100µL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。
含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。
（3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）：A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷（1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31׃；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。
溶剂残留测定法
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖 尾因子应≤2.0。
检测灵敏度即可； 对于沸点过高的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜 采用顶空法 。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解 （特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也 行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可 采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
三、残留溶剂的测定方法
B. 配制浓度的确定
① 限度检查：根据通则残留溶剂的限度规定(附表1)确定对照品溶液的浓 度；
② 定量测定：为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实 际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超 过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍，同时应根据实际情 况调整，并确保浓度在方法学验证的有效范围内。必要时，应重新调 整。
二、气相色谱柱的分类
1. 毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互相使用。
(1)非极性色谱柱：固定液为100%二甲基聚硅氧烷的毛细管柱(DB-1)。 (2)极性色谱柱：固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱(DB-WAX)。
有机溶剂残留量的测定培训课件
5000
▪ 乙酸异丙酯 Isopropyl acetate
5000
▪ 乙酸甲酯 Methyl acetate 5000
▪ 3－甲基－1－丁醇 3-Methyl-1-butanol
▪ 丁酮 Methylethyl ketone
5000
▪ 甲基异丁基酮 Methylidobutyl ketone 5000
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
有机溶剂残留量的测定
13
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
▪ 1，2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene
1870
▪ 二氯甲烷 Dichloromethane 600
▪ 1，2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
有机溶剂残留量的测定
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第二类溶剂（应该限制使用）
▪ N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
顶空进样法 直接进样法 ▪ HPLC法：例如测定吡啶 ▪ 离子色谱法：测定N-甲基吡咯烷酮 ▪ 气质联用
有机溶剂残留量的测定
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有机溶剂残留量测定方法分类
▪ 1.直接进样法 适用范围：沸点高溶剂或受热不易分解样品。 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大。 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样
▪ N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
残留溶剂的测定方法
• （2）配制浓度的确定 • 限度检查：对照品溶液浓度一般配制成要求的限度浓
度即可。 • 定量测定：对照品溶液的浓度应根据被测样品中残留
溶剂的实际浓度而定。浓度相差最好不超过两倍为宜。 必要时，应重新调整 。 • 药典上规定供试品取样量为0.1～1g，最好不超过0.5g， 取样量越大，灵敏度越高，但回收率越不容易符合要 求。
▪ 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点 较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点100℃ 以下的溶剂
• 现一般采用自动顶空进样器
（2）直接进样
• 指将样品定量溶解于适当溶剂中,准确量取适量注入气 相色谱仪测定溶剂残留量的进样方法。进样体积一般 为2μL 以下。本法为通常采用的方法,适用于受热不易 分解的样品
通风的主要目的是为了置换室内的空气， 改善室内空气品质，是以建筑物内的污染物 为主要控制对象的。
根据换气方法不同可分为排风和送风。排 风是在局部地点或整个房间把不符合卫生标 准的污染空气直接或经过处理后排至室外； 送风是把新鲜或经过处理的空气送入室内。
对于为排风和送风设置的管道及设备等装 置分别称为排风系统和送风系统，统称为通 风系统。
• 2.进样方式 （1）顶空进样 • 顶空进样又分为溶液顶空和固体顶空。一般采用溶液
顶空，就是将样品溶解于适当溶剂中,置顶空瓶中保温 一定时间,使残留溶剂在两相中达到气液平衡,定量取气 体进样测定。
▪ 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解 样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染， 缩短分析时间，增加色谱柱的寿命。
（二）.如何根据已有的方法进行残留溶剂 的检测？
• 1.根据质量标准确定实验方案
• 主要是实验条件的选择（选择测定方法，选择色谱柱、 检测器、进样器等，选择合适的检测方法）
有机溶剂残留量
液
基 聚 硅 氧 甲基聚硅
烷
氧烷
商 DM-1,DB-1, DM-5,DB-5, DM-1701, AT-1301, DB-Wax,
品 HP-1, BP-1, HP-5,SPB- HP-1701,
名 SPB-1, ZB- 5, BP-5, SPB-7,
1,
SE-52,
ZB-1701,
DB-24, HP-Wax,
0.5-50
对人体有低毒
50
没有足够毒性资料 的溶剂
常见残留溶剂
苯 四氯化碳
乙腈、三氯甲烷、 二氯甲烷、甲醇、
甲苯、正己烷
乙醇、丙酮、 醋酸乙酯 三氟乙酸 石油醚
药物中残留溶剂的特点
种类相对固定，中国药典规定了69种，与 ICH的要求相同 ； 在样品中具有不确定性； 残留量相对较低，一般在痕量或微量范围； 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大
升温速率与色谱柱最高使用温度、组 分的沸点及样品的复杂程度有关。 ➢ 顶空瓶平衡温度：一般依据检测溶剂 沸点、溶媒沸点及样品性质选择顶空 温度。
色谱柱温度注意问题：
实际应用时可依据所用色谱柱的长度、柱效 及待测溶剂分离情况合理改变梯度程序以满 足系统适用性试验的要求。
顶空瓶平衡温度注意问题：
➢ 对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的 平衡温度，但应同时兼顾供试品的热分解 特性，尽量避免供试品产生挥发性分解产 物干扰测定。
➢ 当待测溶剂与样品基质间有较强烈的相 互作用时，外标法与内标法的测定结果 较差，标准加入法因对照品溶液中加入 与样品相同基质而消除基质效应。
➢ 当待测溶剂与样品基质间没有较强的相 互作用时，内标法比外标法、标准加入 法的测定结果更加精准。
温度:
化学药品溶剂残留研究探讨ppt参考课件
2020/4/28
ICH及各国药典推荐使用的方法
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气相色谱法
进样方式 溶 媒 直接进样
顶空进样
色谱柱 填充柱 毛细管柱
静态顶空
动态顶空
固相微萃取
检测器
FID
ECD TCD、FPD、
NPD等
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三种气相色谱法的比较
直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气
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溶剂残留分析方法的选择与 建立
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残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
紫外、红外光谱法
非专属性 多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量 水分也会干扰测定
检测灵敏度低
残留溶剂
测定方法
核磁共振光谱法
检测灵敏度低,干扰因素多
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
气相色谱法
DM-35, DB-35, HP-35,SPB-35, BP-35, Rtx-35, ZB-35, 等
DM-1701, HP-1701, SPB-7, ZB-1701, Rtx-1701, CP-Sil19CB等
化学成分 100％二甲基 聚硅氧烷
5%苯基-甲基聚 35%苯基65%甲基 14%氰苯基
硅氧烷
如待查成分为苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好 的溶剂，可采用混合液，即先用少量乙醇或甲醇 溶解待查溶剂再用水稀释。
当待测溶剂在有机相中的分配系数明显大于水相 （例如三氯甲烷），对顶空进样来说采用有机相 如DMF为溶剂不是很好的选择；如果样品也只能 在有机相中溶解，建议采用混合液。
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。
本法照气相色谱法、（通则0521)测定。
色谱柱1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
(1)非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
(2)极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG―20M)的毛细管柱。
(3)中极性色谱柱固定液为(35%)―二苯基―(65%)甲基聚硅氧烷、(50%)二苯基―(50%)二甲基聚硅氧烷、(35%)二苯基―(65%)二甲基聚硅氧烷、(14%)氰丙基苯基―(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基―(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
(4)弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基―(95%)甲基聚硅氧烷(5%)二苯基―(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2.填充柱以直径为0.18～0.25mm的乙二烯苯―乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5 。
(3)以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
供试品溶液的制备1.顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～lg;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N, N-二甲基甲酞胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
残留溶剂的测定方法
• 考察指标：分离度（≥1.5）、理论塔板数（≥5000）、 和拖尾因子（≤2.0）
• 4.系统适应性
• 每次分析前应进行系统适应性的考察
• 考察方式：混合对照品溶液连续进样5~6针 （顶空进样法和直接进样法的不同）。
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
• 研究的性质：杂质研究的范畴 • 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 • 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因
素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 • 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求。
▪ 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大
▪ 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解 产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求 高
• 3.检测器
在药物溶剂残留检查中，一般选用氢焰离子化检 测器（Hydrogen Flame Ionization Detector，FID），该 检测器对烃类、芳烃类化合物有普遍响应，适合于分 析多种溶剂残留，灵敏度高，是最常用的气相检测器 之一。但该检测器对卤代烃类溶剂响应较差，检测灵 敏度不高，在检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等浓度 限量较低的溶剂时可能会达不到仪器的检测器，因而 在这些溶剂的检测时一般不建议使用该检测器。 电 子捕获检测器（Electron Capture Detector， ECD） 是 电负性有机化合物的专属检测器，对含X、S、O、 NO2、CN等溶剂有较高的检测灵敏度，微量ECD检测 器的检出水平可达fg级，较适合分析卤代烃等溶剂。 多数情况下建议采用该检测器检测四氯化碳、二氯乙 烷、氯仿等溶剂。
药物分析专论有机溶剂残留量分析PPT课件
生产工艺参数
如温度、压力、时间等工艺参 数，以及设备性能，都会影响 有机溶剂的去除效果。
原辅料和包装材料
如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，可能会导致药物中 有机溶剂残留。
环境因素
如温度、湿度等环境因素也可 能影响有机溶剂的残留。
有机溶剂残留的预防和控制
优化生产工艺
通过改进合成路线、优化共沸精制工艺参 数、加强生产过程中的控制等手段，降低 有机溶剂残留。
结果报告
根据实验结果编写报告， 包括实验目的、实验方 法、实验结果和结论等
部分。
05
有机溶剂残留量分析的应 用实例
实例一：中药注射剂中有机溶剂残留量分析
总结词
严格控制中药注射剂中有机溶剂残留量对于保障用药安全具有重要意义。
详细描述
中药注射剂在制备过程中常常使用到一些有机溶剂，如甲醇、乙醇等，这些溶剂 若未完全去除，将会对人体造成严重危害。因此，对中药注射剂中的有机溶剂残 留量进行严格的分析和控制，是保证药品安全性和有效性的重要手段。
在某些药物的生产过程中，需要通过共沸精制来去除杂质。 然而，在这个过程中，一些有机溶剂可能会作为伴随产物 残留在药物中。
包装和储存过程中的污染
在药物包装和储存过程中，如果使用了含有有机溶剂的辅 料或容器，也可能导致药物中有机溶剂残留。
有机溶剂残留的影响因素
有机溶剂的性质
不同有机溶剂的沸点、溶解度 等性质不同，决定了它们在生
加强原辅料和包装材料的质量控 制
确保不使用含有有机溶剂的辅料和容器， 从源头上预防有机溶剂残留。
建立严格的质量控制体系
培训和意识提升
通过制定合理的质量标准、加强检验检测 等手段，确保药物中有机溶剂残留量符合 规定要求。
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• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
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若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
3
国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
4
各国药典中残留溶剂测定收载情况
USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185
• 保障临床用药安全，控制产品质量
与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
14
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
>50
8
限度的制定
残留量表示方法：浓度限度 计算公式： 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
• 其中：PDE：mg/天 • 剂量：一般为10g/天
9
质量标准的制订和修订
PDE、浓度限度的比较 PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多
种溶剂的综合影响。 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的
• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents • EMEA:Position Paper on Specification fro Class
1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances • 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
药物中有机溶剂残留量的测定
1
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
2
国内外主要相关指导原则和文件
• 残留量控制方法：随引入情况不同而不同
直接控制终端产品 控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质
15
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
• 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
10
药物中有机溶剂的引入
研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
6
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
11
药物中有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
5
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
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药物中有机溶剂的引入
第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
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确定何种溶剂需进行研究的原则
意义和目的
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确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
17
确定何种溶剂需进行研究的原则
第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
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有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50