有机溶剂残留量测定2015年
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留量的检测方法是一种用于确定溶剂在物质中的含量的分析技术。
溶剂残留物通常指的是溶剂在制造过程中或使用过程中留下的微量残留物，可以是有机溶剂、水溶剂、气体溶剂等。
溶剂残留量的检测方法常用的有以下几种：1. 气相色谱法（GC法）：气相色谱法通过将样品中的溶剂挥发成气体，然后进入气相色谱仪分析，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
2. 液相色谱法（HPLC法）：液相色谱法利用高效液相色谱仪分析样品中的溶剂残留物。
样品在特定条件下通过柱塞，利用溶剂在色谱柱中的滞留时间和特征峰的面积来确定残留量。
3. 红外光谱法（IR法）：红外光谱法通过测量样品中溶剂残留物的红外吸收光谱来确定残留量。
溶剂残留物的特征吸收峰可以与标准曲线进行比对，从而确定残留量。
4. 质谱法（MS法）：质谱法是一种使用质谱仪测量溶剂残留物的方法，可以通过测量质谱图谱中特征峰的面积来确定残留量并进行定量分析。
5. 热重分析法（TGA法）：热重分析法通过在高温下，测量样品的质量变化来确定溶剂残留物的含量。
溶剂残留物的质量损失与溶剂的含量成正比。
6. 火焰离子化检测法（FID法）：火焰离子化检测法是一种常用的溶剂残留量测定方法。
该方法通过将样品中溶剂残留物引入到火焰中，将其燃烧产生的离子电流进行检测，从而确定溶剂含量。
7. 水分测定法：溶剂残留物通常会导致样品中的水分含量增加。
因此，通过测定样品中的水分含量来间接确定溶剂残留量。
以上是一些常用的溶剂残留量的检测方法，每种方法都有其适用的范围和特点。
在选择合适的分析方法时，需要考虑样品的性质、溶剂残留物的种类和浓度范围、准确度和灵敏度等因素。
同时，为了保证分析结果的准确性，应采用质量可靠的标准物质和标定方法进行分析。
2015版药典残留溶剂分类
2015版药典残留溶剂分类
在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。
然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。
因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。
2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：
1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。
这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。
2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。
这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。
3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。
这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。
4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。
这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。
5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。
这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。
对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。
同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。
总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。
气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量
验证性实验实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量一、目的要求1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。
2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法（GC-FID ）测定原料药中残留有机溶剂的方法。
3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。
4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。
二、仪器与试药气相色谱仪（弱极性或中等极性气相色谱柱，1～5μL 微量注射器）甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药三、实验方法1.地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate ）中甲醇和丙酮的检查（1）色谱条件 色谱柱：3% OV-17 玻璃柱，柱长 2m ，内径 3mm ；检测器：FID ；柱温：50℃；气化室温度：120℃；检测器温度：140 ℃；载气：N 2；流速：30mL/min ；空气：0.5 kg/cm ；灵敏度：102；进样量：2μL 。
（2）溶液制备与测定 精密量取甲醇 10µL （相当于 7.9mg ）与丙酮 100µL （相当于 79mg ）， 置 100mL 量瓶中，精密加 0.1%（mL/mL ）正丙醇（内标物质）溶液 20mL ，加水稀释至 刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约 0.16g ，精密称定，置10mL 量瓶中，精密加入上述内标溶液 2mL ，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取上述溶液，照气相色谱法，按正丙醇计算的理论板数应大于700。
含丙酮不得过 5.0%（g/g ）， 并不得出现甲醇峰。
（3）计算 按下式计算定量校正因子（f ）和检品中丙酮的含量（g/g ）：A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇校正因子（）＝ 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷（1）色谱条件 色谱柱：HP-5 毛细管柱（5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm ）；柱温：45℃；气化室温度：180℃；检测室温度：200℃ (FID)；氢气流速：40 mL·min －1；空气：450 mL· min －1，氮气：1mL·min －1；分流比：31׃；样品液：90℃，加热10min ，（自动）顶空进样。
5-《中国药典》2015年版二部(张伟)
一步扩大
药品的安 全性控制
增强
药典
收载 品种
2005年 版
2010年 版
2015年 版
1967 2271 2603
新增 品种
327 330 492
保留上 修订 不收载 版品种 品种 上版品种
1640 522
2
1941 1500
29
2110 415
28
药典名称
《美国药典》 34版
《英国药典》 2014版
《日本药典》 16版
《中国药典》 2015版
原料药 1315 1870 852 933
制剂 2303 1816 489 1670
总数 原料药/总数
3618
36.3%
3686
50.7%
1341
63.5%
2603
36.2%
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
品种名称 盐酸丁咯地尔 盐酸丁咯地尔片 盐酸丁咯地尔注射液 盐酸丁咯地尔胶囊 注射用盐酸丁咯地尔 阿米三嗪萝巴新片
1930年，国民党政府卫生署参照英美药典编写了《中华药典》。目 前台湾地区药典仍叫《中华药典》，2013年出版第7版。
中华人民共和国成立后，1950年在卫生部成立药典委员会，开始组 织编纂药典。1953年版《中国药典》为新中国第一部药典，中药、 化药合为一部。
2015年版《中国药典》为新中国成立以来第十部药典。
外审 内审 内外结合
药典委落实拟提高品种，安排起草单位，网站发布
起草单位对品种所有函，征集申报资料和样品
企
业
起草单位通过实验室工作完成标准起草，报药典委
参
与
药典委组织召开专家会审评
包装材料溶剂残留量测定法
包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。
本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。
结果以mg/m2表示。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。
填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。
理论板数：不得低于1000。
毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。
理论板数：不得低于5000。
1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。
2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。
3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。
4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。
一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。
分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：大于1.5 可分离乙醇、异丙醇、要酮、乙酸乙酯、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯。
供试品的制备按内表面积3~5cm2/ml，的比例取样，按产品项下规定制备供试品，置于适宜体积的玻璃容器内，密闭。
对照品的制备1、微量进样器取适量待测有机溶剂，注入已密封的适当体积的玻璃容器内(容器内装有3颗玻璃珠)。
根据待测有机溶剂的密度和体积，计算有机溶剂的量。
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定
CN128中残留有机溶剂的顶空GC法测定马丽;余露山【摘要】目的建立CN128原料药中8种有机溶剂残留量的测定方法.方法采用顶空GC法,色谱柱为Agilent HP-5 (30 m×0.25 mm,0.25μm),柱温为程序升温:起始温度为35℃,保持6 min,以50℃/min升温至110℃,再以10℃/min升温至220℃,保持3 min;载气为氮气,柱流速1.0 mL/min;气化室温度200℃;FID检测器,检测室温度250℃.有机溶剂检测项目为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄.结果 8种溶剂的线性关系、精密度、准确度均达到了《中国药典》2015版中残留溶剂限量规定的测定要求.结论建立的方法能有效控制CN128原料药中乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙腈、正己烷、正庚烷、环己烷和氯化苄的残留量.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)004【总页数】4页(P536-539)【关键词】CN128;残留有机溶剂;顶空气相色谱法【作者】马丽;余露山【作者单位】浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058;浙江大学药学院药物分析教研室杭州 310058【正文语种】中文【中图分类】R917CN128是由浙江大学药学院药物研究所自主研发,于2017年经CFDA批准进入临床研究的一类新药。
CN128作为祛铁药物,适用于重型β型地中海贫血症患者因治疗过程中铁元素随输血进入体内产生的铁过载症,从而降低重型β型地中海贫血症患者因铁元素在心脏、肝、脾等脏器积累而造成的相应脏器损伤、衰竭,甚至死亡[1-3]。
根据中国药典2015年版第四部通则0861中的规定,应在CN128最终产物中检测药物生产过程中用到的所有有机溶剂的残留量[4]。
据此本研究建立了顶空GC法测定CN128中可能残留的7种有机溶剂(乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、环己烷和正庚烷)以及起始物料(氯化苄),共计8种。
《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况介绍
《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况介绍裘亚;刘浩;杨美成【摘要】The trend of the quality control of antibiotics is discussed through an introduction to the main changes related to standards of antibiotics in Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (2015 version) volume II. This is of beneift not only to the implementation of new pharmacopoeia, but also to deifning an direction for the amendments of the quality standards of antibiotics in the future.%通过介绍《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况，分析抗生素类药品质量标准的变化趋势。
这不仅有益于《中华人民共和国药典（2015年版）》的实施，而且也明确了今后抗生素类药品质量标准的增、修订方向。
【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2016(037)007【总页数】4页(P5-8)【关键词】《中华人民共和国药典(2015年版)》;抗生素类药品;增;修订【作者】裘亚;刘浩;杨美成【作者单位】上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203;上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203;上海市食品药品检验所抗生素室/微生物室上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R921.2《中华人民共和国药典（2015年版）》（以下简称为“2015年版《中国药典》”）已自2015年12月1日起正式实施。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。
这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。
然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面：1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。
这种方法适用于易挥发的溶剂。
2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。
GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。
3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。
这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。
4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。
通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。
这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。
6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。
然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。
7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。
综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。
这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。
同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
顶空-气相色谱法测定药用包材中12种有机溶剂残留量方法的方法验证
顶空 -气相色谱法测定药用包材中 12种有机溶剂残留量方法的方法验证摘要：目的：建立一个用顶空-气相色谱法测定药用包材中12种有机溶剂残留量方法，以DB-624（123-1334）为色谱柱；程序升温，顶空进样，FID检测。
结果：检测限和定量限满足要求，线性关系良好，加标回收率良好。
结论：该方法简便、准确、可靠，可用于药包材中残留溶剂的限量控制。
关键词：残留溶剂；药包材2015年发布的新版国家药品包装容器(材料) 标准对药品包装用复合膜、袋的溶剂残留总量的要求为不得超过5.0mg/m2，其中，苯类残留量不得检出［1］。
溶剂残留量检测的溶剂种类也从原来的 7 种增加到了现行标准规定的 12 种［2］，说明国家对药品包装材料的使用安全性越来越重视。
1.仪器和材料1.1主要仪器：气相色谱仪：Agilent 7890B（FID检测器）。
1.2色谱柱：DB-624（123-1334），（30m*0.32mm*1.8μm）。
1.3样品：玄麦甘桔颗粒复合膜10g/袋；聚氯乙烯固体药用硬片。
1.4试剂和标准品：N,N二甲基乙酰胺，气相顶空专用溶剂。
12种溶剂残留定制混标，AccuStandard。
2.方法和结果2.1色谱条件DB-624石英毛细管柱（30m*0.32mm*1.8μm），程序升温：初始温度为35℃，保持5min，以10℃/min的速率升至200℃，保持2min，以50℃/min的速率降至35℃，保持2min。
进样口温度120℃，分流比10:1；柱子流速：1.6ml/min；检测器温度250℃，顶空条件：加热箱温度：110℃；定量环温度：120℃；传输线温度：130℃；样品平衡时间：40min；GC循环时间：42min；压力平衡时间：0.5min；进样时间：1min。
2.2溶液的制备2.2.1标准品溶液制备：准确量取12种溶剂残留定制混标10μl和100μl，用N,N二甲基乙酰胺定容至10ml，即得储备溶液1和储备溶液2。
有机溶剂残留量的检测研究
０ 引 言 随 着科 学 技 术 的 发 展 ， 工 产 品 已 广 泛 应 用 化
对 照 品溶 液 。 称 取 样 品 适 量 ， ＥＭＦ溶 解 并 稀 用 ） 释 制 成 １０ ／ ０ ｍｇ ｍＬ的 溶 液 ， 得 供 试 品溶 液 。测 即 定时分别量取对 照 品溶 液 和样 品溶 液 各 １ Ｌ， 按 照 气 相 色谱 测 定 法 ， 对 偏 差 不 得 超 过 １ ％ 。 含 相 ０
取 对 照 品 溶 液 连 续 进 样 ５次 。 每 次 １ Ｌ， 所 得 峰 面 积 见表 ２ ’ 。
表 ２ 精 密 度 试 验
取 二 氯 甲烷 储 备 液 适 量 分 别 加 ＤＭＦ 稀 释 成
４． × １ － ０ ０ ４％ 、１
．
出线 性 范 围 的 最 高 质 量 浓 度 ， 明 样 品 中 有 机 溶 表
维普资讯
・
技术经验 ・
文 章 编 号 ：０ ８—７ ２ （ ０ ２ ０ １０ ５ ４ ２ ０ ） ９—０ ２ 一Ｏ ０１ ２
Ｉ ＆Ｐ 化 Ｉ矿 物 与 加 Ｉ Ｍ
２０ ０ ２年 第 ９期
有 机 溶 剂 残 留 量 的 检 测 研 究
王 海 芳 ， 海 燕 李
色 谱 柱 ： Ｐ３ Ｓ Ｉ —５ 毛 细 管 柱 （ ０ ×０． ２ ｍ × ３ｍ ３ｃ
１ ｍ ） ｃ ：
表 １ 二 氯 甲 烷 、 啶 线 性 关 系考 察 结 果 吡
二 氯甲烷 吡 啶
进 样 口 温 度 ： ０＂ ２ ０Ｃ，检 测 器 （ Ｉ） Ｆ Ｅ ）温 度
２６ ０℃ ：
最／检预 限。 Ｊ 、 ４
笔 者 在 实 际 工 作 中 对 二 氯 甲烷 、 啶 这 两 种 吡 国家 限 制 使 用 的 有 机 溶 剂 残 留量 的 测 定 进 行 了 一
顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残留量
顶空气相色谱法测定药品包装用复合膜中有机溶剂残药品包装用复合膜系指用于药品包装的各种塑料与纸、金属通过粘合剂组合而成的膜。
复合膜中的残留溶剂指原辅料和生产过程中使用的，但在生产工艺过程中未能完全除去的有机挥发物。
根据国家药包材标准，药包材中有机溶剂的残留量应符合各品种项下的规定，苯类物质不得检出。
需要检测的溶剂种类，应根据产品配方工艺特点确认。
故本试验结合包装材料的生产工艺以及气相色谱质谱分析对11中有机溶剂进行定量分析，对苯类物质进行限度检查。
检验方法灵敏稳定，结果准确可靠。
1 .仪器与试验条件Agilent 7980B气相色谱仪，FID检测器，检测器温度220℃,进样口温度200℃,载气为氮气，采用恒流模式,流速2ml/min,氢气流速50 ml/min,空气流速450 ml/min,尾吹气25ml/min,DB624毛细管色谱柱（60mX0.32mmX1.8um）,采用线性程序升温（40℃,维持lOmins,以2℃/min 升至60℃维持5mins,以5℃/min 升至98c维持6mins, 30℃/min 升至200℃维持20mins）,分流比10： 1, Empower化学工作站。
Agilent 7697A顶空进样系统，平衡时间60mins,循环时间80mins,压力平衡时间0.5mins,顶空温度100℃,定量环温度110C,传输线温度120C,振摇程度5,进样量1ml。
2 .试剂与样品N, N .二甲基乙酰胺为分析纯，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛、苯、甲苯、乙苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯为气相标准品，样品由包装材料供应商提供。
3 .样品与对照品制备样品取内表面积为0.02m2的复合膜样品，快速裁剪成lcmX3cm的小条并装填至20ml顶空进样瓶中，迅速密封，即为样品。
对照品苯及苯类物各约400mg加N, N・二甲基乙酰胺定容至100ml,作为苯类物对照品溶液；其它溶剂（丙酮、乙酸乙酯、甲醇、丁酮、异丙醇、乙醇、乙酸正丙酯、正丙醇、乙酸正丁酯、正丁醇、丙二醇甲醛）各约200mg加1ml苯类物对照品溶液，再加N, N -二甲基乙酰胺稀释至100ml,作为对照品溶液。
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。
本法照气相色谱法、（通则0521)测定。
色谱柱1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
(1)非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
(2)极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG―20M)的毛细管柱。
(3)中极性色谱柱固定液为(35%)―二苯基―(65%)甲基聚硅氧烷、(50%)二苯基―(50%)二甲基聚硅氧烷、(35%)二苯基―(65%)二甲基聚硅氧烷、(14%)氰丙基苯基―(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基―(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
(4)弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基―(95%)甲基聚硅氧烷(5%)二苯基―(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2.填充柱以直径为0.18～0.25mm的乙二烯苯―乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5 。
(3)以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
供试品溶液的制备1.顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～lg;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N, N-二甲基甲酞胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
残留溶剂检测
残留溶剂检测药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
那么在药物研究过程中。
一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。
因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。
二、残留溶剂检查方法的选择当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。
通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。
建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
残留溶剂的限度要求同ICH的规定。
2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱。
毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。
填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。
测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。
通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。
3、供试品和对照品的制备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。
溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
GC法测定羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中的残留溶剂
ＧＣ法测定羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中的残留溶剂谢莹莹，刘雁鸣 ，龙海燕，李颖［湖南省药品检验研究院（湖南药用辅料检验检测中心）；湖南省药品质量评价工程技术研究中心，长沙４１０００１］摘要 目的：建立气相色谱法（ＧＣ）测定羟苯甲、乙、丙、丁酯中的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇８种有机溶剂残留量。
方法：采用ＤＢ ６２４毛细管柱（０ ３２ｍｍ×３０ｍ，１ ８μｍ）；ＦＩＤ检测器；进样口温度为２００℃，检测器温度为２５０℃；载气为高纯氮气，载气流速为２ｍＬ·ｍｉｎ－１；柱温为升温程序，起始温度４５℃，保持２ｍｉｎ，以５℃·ｍｉｎ－１升温至６５℃保持５ｍｉｎ，再以４０℃·ｍｉｎ－１升温至２００℃保持３ｍｉｎ。
结果：８种残留溶剂在各自浓度范围内线性关系良好（ｒ均＞０ ９９９）；羟苯甲、乙、丙、丁酯的平均回收率在１０２ １％～１０６ ０％。
结论：本法操作简单、准确度高、重现性好，可用于羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯中８种有机溶剂残留量的测定。
关键词：残留溶剂；ＧＣ法；羟苯甲酯；羟苯乙酯；羟苯丙酯；羟苯丁酯中图分类号：Ｒ９２１ ２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－３６５６（２０２０）－３－０２４９－５ｄｏｉ：１０ １９７７８／ｊ ｃｈｐ ２０２０ ０３ ０１３Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎａｎｄｂｕｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎｂｙＧＣＸＩＥＹｉｎｇｙｉｎｇ，ＬＩＵＹａｎｍｉｎｇ ，ＬＯＮＧＨａｉｙａｎ，ＬＩＹｉｎｇ［ＨｕｎａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ（ＨｕｎａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓＴｅｓｔｉｎｇａｎｄＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ）ＨｕｎａｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＱｕａｌｉｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００１，Ｃｈｉｎａ］Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａＧＣｍｅｔｈｏｄｆｏｒｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｉｇｈｔｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｏｆｍｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈａｎｏｌ，ｎ ｐｒｏｐａｎｏｌ，ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ，ｎ ｂｕｔａｎｏｌ，ｉｓｏｂｕｔａｎｏｌ，ｓｅｃ ｂｕｔａｎｏｌａｎｄｔｅｒｔ ｂｕｔａｎｏｌｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ，ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎａｎｄｂｕｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎＤＢ ６２４ｃａｐｉｌｌａｒｙｃｏｌｕｍｎ（０ ３２ｍｍ×３０ｍ，１ ８μｍ）ｕｎｄｅｒｔｈｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ＦＩＤｗａｓｕｓｅｄ，ｔｈｅｉｎｌｅｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２００℃ａｎｄｔｈｅｄｅｔｅｃｔｏｒｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２５０℃ Ｔｈｅｈｉｇｈｐｕｒｅｎｉｔｒｏｇｅｎｗａｓａｓｔｈｅｃａｒ ｒｉｅｒｇａｓａｎｄｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｏｆｃａｒｒｉｅｒｇａｓｗａｓ２ｍＬ·ｍｉｎ－１ Ｔｈｅｃｏｌｕｍｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｗａｓｓｅｔａｓ：ｒｅ ｍａｉｎｔｈｅｓｔａｒｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆ４５℃ｆｏｒ２ｍｉｎ，ｉｎｃｒｅａｓｅｔｏ６５℃ａｔｔｈｅｒａｔｅｏｆ５℃·ｍｉｎ－１ａｎｄｒｅｍａｉｎ６５℃ｆｏｒ５ｍｉｎ，ｔｈｅｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｏ２００℃ａｔｔｈｅｒａｔｅｏｆ４０℃·ｍｉｎ－１ａｎｄｒｅｍａｉｎ２００℃ｆｏｒ３ｍｉｎ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｅｉｇｈｔｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｈａｄａｇｏｏｄｌｉｎｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｉｎｔｈｅｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｓ（ｒ＞０ ９９９） Ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｙｒａｔｅｓｗｅｒｅ１０２ １％－１０６ ０％ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ Ｉｔｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ８ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｍｅｔｈｙｐａｒａｂｅｎ，ｅｔｈｙｌ 第一作者简介：谢莹莹，主管药师；研究方向：药用辅料检验检测。
有机溶剂残留量
药物残留溶剂研究对象的确定原则
➢ 2010版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂” 检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂” 项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种， 如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录 “残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定
➢ 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱间 可相互代替使用。
检测器：
常用检测器 ➢火焰离子化检测器（FID）
含碳化合物 ➢电子捕获检测器（ECD）
电负性物质（卤代烃） ➢氮磷检测器（NPD）
氮/磷化合物 ➢热导检测器（TCD)
有机物、无机物
检测器：
▪ 火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化 物的微量分析
头孢泊肟酯中残留溶剂的测定
残留溶剂测定方法包含要素及常见问题
残留溶剂测定方法包含要素： ➢色谱柱 ➢检测器 ➢进样方式 ➢温度 ➢溶媒 ➢溶液的配制 ➢系统适用性试验
色谱柱：
填充柱： 固定相一般为直径0.25～0.18mm的二 乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球
因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱 效低，检测灵敏度低 。
质量标准的制订和修订
一般依据临床研究前、临床研究期间及产 品上市后等不同阶段对药物的研究结果， 制订和修订相应的质量标准。
由于不同的生产企业采用不同的生产工艺 （使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药 品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情 况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品 的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具体分 析。
方法学验证：
方法学验证试验一般包括： ➢ 专属性 ➢ 检测限 ➢ 准确度 ➢ 定量限 ➢ 线性 ➢ 耐用性
残留溶剂的测定方法
• 考察指标：分离度（≥1.5）、理论塔板数（≥5000）、 和拖尾因子（≤2.0）
• 4.系统适应性
• 每次分析前应进行系统适应性的考察
• 考察方式：混合对照品溶液连续进样5~6针 （顶空进样法和直接进样法的不同）。
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
• 研究的性质：杂质研究的范畴 • 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 • 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因
素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 • 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求。
▪ 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大
▪ 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解 产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求 高
• 3.检测器
在药物溶剂残留检查中，一般选用氢焰离子化检 测器（Hydrogen Flame Ionization Detector，FID），该 检测器对烃类、芳烃类化合物有普遍响应，适合于分 析多种溶剂残留，灵敏度高，是最常用的气相检测器 之一。但该检测器对卤代烃类溶剂响应较差，检测灵 敏度不高，在检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等浓度 限量较低的溶剂时可能会达不到仪器的检测器，因而 在这些溶剂的检测时一般不建议使用该检测器。 电 子捕获检测器（Electron Capture Detector， ECD） 是 电负性有机化合物的专属检测器，对含X、S、O、 NO2、CN等溶剂有较高的检测灵敏度，微量ECD检测 器的检出水平可达fg级，较适合分析卤代烃等溶剂。 多数情况下建议采用该检测器检测四氯化碳、二氯乙 烷、氯仿等溶剂。
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EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents
ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂;
第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性;
第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
有机溶剂的分类
类别
毒性
PDE（mg/天）
第一类溶剂
第二类溶剂 第三类溶剂 第四类溶剂
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition
ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内;
药物中有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素：
• 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 • 后续溶剂的影响 • 中间体的影响 • 其他（如副反应等） 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评
价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。
药物中有机溶剂的引入
第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂
进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定
• 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
当合成路线涉 及此类溶剂时
合成化学发展水平
判断使用 是否合理
合理 不合理
严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间
产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物
有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他
严重的可逆毒性
对人体低毒
没有足够毒性资料
0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
>50
限度的制定
残留量表示方法：浓度限度 计算公式： 浓度限度（%）＝PDE/(1000×剂量) ×100%
• 其中：PDE：mg/天 • 剂量：一般为10g/天
质量标准的制订和修订
PDE、浓度限度的比较 PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多
种溶剂的综合影响。 浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的
每天给药量计算，给出了一个比较大的安全 系数。 目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且 只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计 算。
药物中有机溶剂的引入
• 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处
原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻
本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剂测定收载情况
研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c
Impurities:Residual Solvents
• EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。
如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。
• 残留量控制方法：随引入情况不同而不同
直接控制终端产品 控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除
的有机溶剂。（Organic Volatile Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
国内外主要相关指导原则和文件