有机溶剂残留量资料
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药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料 的生产中，以及在制剂制备过程中使用 的，但在工艺过程中未能完全去除的有 机溶剂。
残留溶剂的分类：
类别 第一类 毒性 为人体致癌物、疑 为人体致癌物或环 境危害物 PED(m g/天） 小于0.1
（1，1，1 －三氯乙 烷除外）
常见残留溶剂 苯 四氯化碳 乙腈、三氯甲烷、 二氯甲烷、甲醇、 甲苯、正己烷 乙醇、丙酮、 醋酸乙酯
药物中有机溶剂的来源：
原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合 成过程中的引入，包括：
作为合成原料或反应溶剂引入
作为反应副产物
由其他合成原料或其他溶剂带入
药物中有机溶剂的来源：
制剂中有机溶剂主要来源于:
原料药或辅料的带入 制剂制备过程中的引入
薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
6%氰苯基 聚 乙 二 醇 -94% 聚二 20M 甲基聚硅 氧烷 AT-1301, DB-24, DB-1301, Rtx-624, HP-1301, Rtx-1301 等 DB-Wax, HP-Wax, HPINNOWax, BP-20,CBP20, SUPEROX-2 Supelco-Wax
注意问题：
进样方式：
直接进样
顶空进样
第一类溶剂 考虑到其毒性，建议做
相应的替代研究，尽量避免使用。如不 得不使用，建议严格控制残留量，且无 论在任何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第二类溶剂
应限制使用，无论在任
何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第三类溶剂 建议在合成过程的最后三
步使用，特别是在产品精制过程中使用时 ，进行残留量的测定。
一般依据待测溶剂极性选择毛细管色谱柱。 实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合 适当梯度升温程序可分离大部分有机溶剂。 当分析溶剂数目较多时，为了使组分得到较好分 离建议优选非极性至中等极性色谱柱。增加色谱柱 的柱长和膜厚是增加分离的有效手段。
注意问题：
当待测溶剂仅有两三种时，可选择极性较 强色谱柱，优点为出峰快、分析时间短。 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱间 可相互代替使用。
由于不同的生产企业采用不同的生产工艺 （使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药
品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情
况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品
的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具体分
析。
头孢泊肟酯中残留溶剂的测定
残留溶剂测定方法包含要素及常见问题
残留溶剂测定方法包含要素： 色谱柱 检测器 进样方式 温度 溶媒 溶液的配制 系统适用性试验
检测器：
常用检测器 火焰离子化检测器（FID） 含碳化合物 电子捕获检测器（ECD） 电负性物质（卤代烃） 氮磷检测器（NPD） 氮/磷化合物 热导检测器（TCD) 有机物、无机物
检测器：
火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化 物的微量分析
催化燃烧检测器(CCD)用于对可燃性气体 及化合物的微量分析 光离子化检测器(PID)用于对有毒有害物 质的痕量分析
固 100％二甲 5%苯基-甲 1 4 % 氰 苯 定 基聚硅氧烷 基聚硅氧烷 基 - 8 6 % 甲 液 基聚硅氧 烷 商 DM-1,DB-1, DM-5,DB-5, 品 HP-1, BP-1, HP-5,SPBBP-5, 名 SPB-1, ZB- 5, SE-52, 1, SE-30, T-1, Rtx-5,SECP-Sil5CB， 54, 等 Rtx-1等 DM-1701, HP-1701, SPB-7, ZB-1701, CPSil19CB， Rtx-1701 等
色谱柱：
填充柱： 固定相一般为直径0.25～0.18mm的二 乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球 因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱 效低，检测灵敏度低 。
毛细管色谱柱：
色谱柱
极性色谱柱
毛细管色谱柱常用固定液
非极性固定 弱极性固定 相 中极性柱固定相 极性柱固定相
第二类
第三类
有非遗传致癌毒性、 或其他不可逆毒性、 0.5-50 或其他严重的可逆 毒性 50 对人体有低毒
第四类
没有足够毒性资料 的溶剂
三氟乙酸 石油醚
药物中残留溶剂的特点
种类相对固定，中国药典规定了69种，与 ICH的要求相同 ； 在样品中具有不确定性；
残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；
同一样品中不同溶剂的残留量相差较大
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第四类溶剂 因无足够毒性资料， 不能评估其使用的安全性，建议尽量 不使用。如必须使用，建议注意中间 体的处理，尽量除尽；并依据结构和 理化性质，参考其他有机溶剂测定方 法进行检测和控制。
质量标准的制订和修订
一般依据临床研究前、临床研究期间及产 品上市后等不同阶段对药物的研究结果， 制订和修订相应的质量标准。
不重视对中试规模、大生产规模产品的研 究 不重视质量标准的修订
a. 不重视数据积累
药物残留溶剂研究对象的确定原则
2010 版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂” 检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”
项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，
如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录 “残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定
原料药残留溶剂试 验的要求及常见问 题分析
周立春 2011.4
主要内容
1. 2.
前言 药物残留溶剂研究对象的确定原则
3.
4.
质量标准的制订和修订
残留溶剂测定方法包含要素及常见问题
前 言
1)
2) 3) 4)
残留溶剂定义
残留溶剂的分类 药物中残留溶剂的特点
药物研发中残留溶剂研究存在问题
残留溶剂定义：
药物研发中残留溶剂研究存在问题：
一、测定方法存在问题：
a. 表述不全面或不准确。
b. 对色谱图中出现的未知峰未进行研究。
c. 试验条件未进行考察。
d. 方法学验证不全面。
药物研发中残留溶剂研究存在问题：
b. c.
二、质量研究存在问题：
不进行研究（制剂）或研究不全面
三、质量标准的制订和修订中存在问题：
残留溶剂的分类：
类别 第一类 毒性 为人体致癌物、疑 为人体致癌物或环 境危害物 PED(m g/天） 小于0.1
（1，1，1 －三氯乙 烷除外）
常见残留溶剂 苯 四氯化碳 乙腈、三氯甲烷、 二氯甲烷、甲醇、 甲苯、正己烷 乙醇、丙酮、 醋酸乙酯
药物中有机溶剂的来源：
原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合 成过程中的引入，包括：
作为合成原料或反应溶剂引入
作为反应副产物
由其他合成原料或其他溶剂带入
药物中有机溶剂的来源：
制剂中有机溶剂主要来源于:
原料药或辅料的带入 制剂制备过程中的引入
薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
6%氰苯基 聚 乙 二 醇 -94% 聚二 20M 甲基聚硅 氧烷 AT-1301, DB-24, DB-1301, Rtx-624, HP-1301, Rtx-1301 等 DB-Wax, HP-Wax, HPINNOWax, BP-20,CBP20, SUPEROX-2 Supelco-Wax
注意问题：
进样方式：
直接进样
顶空进样
第一类溶剂 考虑到其毒性，建议做
相应的替代研究，尽量避免使用。如不 得不使用，建议严格控制残留量，且无 论在任何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第二类溶剂
应限制使用，无论在任
何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第三类溶剂 建议在合成过程的最后三
步使用，特别是在产品精制过程中使用时 ，进行残留量的测定。
一般依据待测溶剂极性选择毛细管色谱柱。 实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合 适当梯度升温程序可分离大部分有机溶剂。 当分析溶剂数目较多时，为了使组分得到较好分 离建议优选非极性至中等极性色谱柱。增加色谱柱 的柱长和膜厚是增加分离的有效手段。
注意问题：
当待测溶剂仅有两三种时，可选择极性较 强色谱柱，优点为出峰快、分析时间短。 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱间 可相互代替使用。
由于不同的生产企业采用不同的生产工艺 （使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药
品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情
况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品
的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具体分
析。
头孢泊肟酯中残留溶剂的测定
残留溶剂测定方法包含要素及常见问题
残留溶剂测定方法包含要素： 色谱柱 检测器 进样方式 温度 溶媒 溶液的配制 系统适用性试验
检测器：
常用检测器 火焰离子化检测器（FID） 含碳化合物 电子捕获检测器（ECD） 电负性物质（卤代烃） 氮磷检测器（NPD） 氮/磷化合物 热导检测器（TCD) 有机物、无机物
检测器：
火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化 物的微量分析
催化燃烧检测器(CCD)用于对可燃性气体 及化合物的微量分析 光离子化检测器(PID)用于对有毒有害物 质的痕量分析
固 100％二甲 5%苯基-甲 1 4 % 氰 苯 定 基聚硅氧烷 基聚硅氧烷 基 - 8 6 % 甲 液 基聚硅氧 烷 商 DM-1,DB-1, DM-5,DB-5, 品 HP-1, BP-1, HP-5,SPBBP-5, 名 SPB-1, ZB- 5, SE-52, 1, SE-30, T-1, Rtx-5,SECP-Sil5CB， 54, 等 Rtx-1等 DM-1701, HP-1701, SPB-7, ZB-1701, CPSil19CB， Rtx-1701 等
色谱柱：
填充柱： 固定相一般为直径0.25～0.18mm的二 乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球 因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱 效低，检测灵敏度低 。
毛细管色谱柱：
色谱柱
极性色谱柱
毛细管色谱柱常用固定液
非极性固定 弱极性固定 相 中极性柱固定相 极性柱固定相
第二类
第三类
有非遗传致癌毒性、 或其他不可逆毒性、 0.5-50 或其他严重的可逆 毒性 50 对人体有低毒
第四类
没有足够毒性资料 的溶剂
三氟乙酸 石油醚
药物中残留溶剂的特点
种类相对固定，中国药典规定了69种，与 ICH的要求相同 ； 在样品中具有不确定性；
残留量相对较低，一般在痕量或微量范围；
同一样品中不同溶剂的残留量相差较大
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第四类溶剂 因无足够毒性资料， 不能评估其使用的安全性，建议尽量 不使用。如必须使用，建议注意中间 体的处理，尽量除尽；并依据结构和 理化性质，参考其他有机溶剂测定方 法进行检测和控制。
质量标准的制订和修订
一般依据临床研究前、临床研究期间及产 品上市后等不同阶段对药物的研究结果， 制订和修订相应的质量标准。
不重视对中试规模、大生产规模产品的研 究 不重视质量标准的修订
a. 不重视数据积累
药物残留溶剂研究对象的确定原则
2010 版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂” 检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”
项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，
如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录 “残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定
原料药残留溶剂试 验的要求及常见问 题分析
周立春 2011.4
主要内容
1. 2.
前言 药物残留溶剂研究对象的确定原则
3.
4.
质量标准的制订和修订
残留溶剂测定方法包含要素及常见问题
前 言
1)
2) 3) 4)
残留溶剂定义
残留溶剂的分类 药物中残留溶剂的特点
药物研发中残留溶剂研究存在问题
残留溶剂定义：
药物研发中残留溶剂研究存在问题：
一、测定方法存在问题：
a. 表述不全面或不准确。
b. 对色谱图中出现的未知峰未进行研究。
c. 试验条件未进行考察。
d. 方法学验证不全面。
药物研发中残留溶剂研究存在问题：
b. c.
二、质量研究存在问题：
不进行研究（制剂）或研究不全面
三、质量标准的制订和修订中存在问题：