《疾病基因组学》PPT课件
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第二十七章基因与疾病GENEANDDISEASE.ppt
2．单基因遗传病与主要基因突变有关
目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳 成以下几种主要类型：
碱基置换（点突变） : 60％
缺失: 约22％
插入/重复 复合重组
95％以上
这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致 病突变，据统计，约60％遗传病存在特定的基因的碱基 置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临 床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁 分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。
二、疾病基因与遗传易感性有关
（一）疾病基因的遗传易感性程度 与遗传方式有关联性
疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因 本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和
环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成
的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易 感性程度（遗传度）。
1. 若遗传易感性程度达到 100％，表明该基因型在发病 过程中起主要作用，亦即遗传因素起决定性作用，单 基因遗传病属于这种情况。 2. 若遗传易感性程度低于 100％，大于 50％，表明该基
4．鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键
“ 常 见 病 － 常 见 变 异 体 ” （ common disease common variant）模型：每种疾病都存在共同的基因变 异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直 遗传下来。 按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可
找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多
按照参与疾病发生过程的基因的性质和来源，可将基 因病分为3大类: 单基因病（monogenic disease）:单基因病由一种基因 所引致。 多基因病（ polygenic disease ） : 多基因病由数目不等、 作用不同的若干种基因相互协作而引起。 获得性基因病（ acquired genetic disease） : 获得性基 因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入 人体细胞后所引起。 不论何种基因病，皆可通过某种或某些基因型、等位 基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程，不 同基因的相互作用可参与同一种发病过程，表现出疾病发 生的基因机制的复杂性和异质性。
基因组学PPT课件
9
人类基因组计划的背景-----基因组计划最早始于美国
初衷1945年原子弹事件
1984年12月犹他大学魏特受美国能源部的委托，美国能源部
的广岛之争:突变率调查
资助召开的环境诱变物和致癌物的防护的会议上，
讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组
1985年6月，美国加州的会议上， DNA序列的意义，第一次提出测定人体基因和全部DNA序列，
1990年10月1日正式启动实施
目标：完成对人的基因组的30亿个核苷酸对的 全部序列测定工作，阐明人体中全部基因的位置、 功能、结构、表达调控方、德、日、中六国科学家的共同努力下， 2000年6月26日， 国际人类基因组计划与塞莱拉公司联合发布“人类基因组工作草图”。 2001年2月12日 两大科研小组联合发布人类基因组图谱及“基本信息”。宣告人类基因组计划基本完成。10
人类基因组计划是与曼哈顿原子计划、阿波罗登月计划一样伟大宏伟。
人类基因组计划的研究内容
美国的人类基因组计划总体规划是： 拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的
分析。 1993年作了修订，其主要内容包括： 人类基因组的基因图构建与序列分析； 人类基因的鉴定； 基因组研究技术的建立； 人类基因组研究的模式生物； 信息系统的建立。 人类基因组研究的社会、法律与伦理问题， 交叉学科的技术训练， 技术的转让， 研究计划的外延等共9方面的内容。
美国能源部正式提出了展开人类
并检测所有的突变，计算真实的突变率。
基因组测序工作，形成了能源部 的“人类基因组计划”初步草案。
1986年6月，新墨西哥州冷泉港吉尔伯特及伯格主持的讨论会上， 进行了可行性讨论。美能源部宣布实施草案。意裔美肿瘤分子生
1987年，美国国家医学研究 院和能源部联合提出了这一 宏伟计划，即HGP）,先期
人类基因组计划的背景-----基因组计划最早始于美国
初衷1945年原子弹事件
1984年12月犹他大学魏特受美国能源部的委托，美国能源部
的广岛之争:突变率调查
资助召开的环境诱变物和致癌物的防护的会议上，
讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组
1985年6月，美国加州的会议上， DNA序列的意义，第一次提出测定人体基因和全部DNA序列，
1990年10月1日正式启动实施
目标：完成对人的基因组的30亿个核苷酸对的 全部序列测定工作，阐明人体中全部基因的位置、 功能、结构、表达调控方、德、日、中六国科学家的共同努力下， 2000年6月26日， 国际人类基因组计划与塞莱拉公司联合发布“人类基因组工作草图”。 2001年2月12日 两大科研小组联合发布人类基因组图谱及“基本信息”。宣告人类基因组计划基本完成。10
人类基因组计划是与曼哈顿原子计划、阿波罗登月计划一样伟大宏伟。
人类基因组计划的研究内容
美国的人类基因组计划总体规划是： 拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的
分析。 1993年作了修订，其主要内容包括： 人类基因组的基因图构建与序列分析； 人类基因的鉴定； 基因组研究技术的建立； 人类基因组研究的模式生物； 信息系统的建立。 人类基因组研究的社会、法律与伦理问题， 交叉学科的技术训练， 技术的转让， 研究计划的外延等共9方面的内容。
美国能源部正式提出了展开人类
并检测所有的突变，计算真实的突变率。
基因组测序工作，形成了能源部 的“人类基因组计划”初步草案。
1986年6月，新墨西哥州冷泉港吉尔伯特及伯格主持的讨论会上， 进行了可行性讨论。美能源部宣布实施草案。意裔美肿瘤分子生
1987年，美国国家医学研究 院和能源部联合提出了这一 宏伟计划，即HGP）,先期
基因组学ppt课件
锁图。这一方法包括杂交实验，家系分析。遗传图距 单位为厘摩(cM), 每单位厘摩定义为1%交换率。
2）物理作图（Physical mapping） 采用分子生物学 技术直接将DNA分子标记、基因或克隆标定在基因组
实际位置。物理图的距离依作图方法而异，如辐射杂 种（radiation hybrid）作图的计算单位为厘镭(cR), 限 制性片段作图与克隆作图的图距为DNA的分子长度， 即碱基对(bp, kb)。
散的顺序按原来位置组装,需要图譜 进行指导. - 基因组存在大量重复顺序,会干扰排序, 因此要高密度基因组图.
2)由于一些分子标记同基因座位紧密连锁，为靶基因 的图位克隆(map based cloning)提供了可能。
3)遗传图和物理图各有优缺点,必须相互整合校正.
5
二、遗传图与物理图
1）遗传作图（Genetic mapping） 采用遗传学分析方 法将基因或其它DNA分子标记标定在染色体上构建连
由于同源染色体同一区段DNA序列的 差异，当用限制酶处理时，可产生 长度不同的限制性片段。
14
什么是RFLP标记？(2)
Var. A
Var. B
EcoR I will not cut this squence 15
什么是RFLP标记？(3)
16
(二) RFLP methodology
Cutting DNA into smaller fragments by restriction enzymes
2）生化特征表型。如人类血型系列分 析。
10
基因标记并非理想的标记，因为： - 可用作标记的基因十分有限。许多
性状都涉及多基因。 - 用基因做标记将在遗传图中留下大
片的无标记区段，因为存在大量的 基因间区。
2）物理作图（Physical mapping） 采用分子生物学 技术直接将DNA分子标记、基因或克隆标定在基因组
实际位置。物理图的距离依作图方法而异，如辐射杂 种（radiation hybrid）作图的计算单位为厘镭(cR), 限 制性片段作图与克隆作图的图距为DNA的分子长度， 即碱基对(bp, kb)。
散的顺序按原来位置组装,需要图譜 进行指导. - 基因组存在大量重复顺序,会干扰排序, 因此要高密度基因组图.
2)由于一些分子标记同基因座位紧密连锁，为靶基因 的图位克隆(map based cloning)提供了可能。
3)遗传图和物理图各有优缺点,必须相互整合校正.
5
二、遗传图与物理图
1）遗传作图（Genetic mapping） 采用遗传学分析方 法将基因或其它DNA分子标记标定在染色体上构建连
由于同源染色体同一区段DNA序列的 差异，当用限制酶处理时，可产生 长度不同的限制性片段。
14
什么是RFLP标记？(2)
Var. A
Var. B
EcoR I will not cut this squence 15
什么是RFLP标记？(3)
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(二) RFLP methodology
Cutting DNA into smaller fragments by restriction enzymes
2）生化特征表型。如人类血型系列分 析。
10
基因标记并非理想的标记，因为： - 可用作标记的基因十分有限。许多
性状都涉及多基因。 - 用基因做标记将在遗传图中留下大
片的无标记区段，因为存在大量的 基因间区。
《医学遗传学》ppt课件
3
基因突变影响基因表达和调控 突变影响基因的表达和调控，导致细胞生长、分 化和凋亡异常，进而引发疾病。
常见基因突变导致疾病案例
镰状细胞贫血
由β-珠蛋白基因突变引起，导致 红细胞形态异常和功能缺陷。
囊性纤维化
由囊性纤维化跨膜传导调节因子 （CFTR）基因突变引起，导致 呼吸道、消化道和生殖道黏液分 泌异常。
重要性
随着医学和遗传学的发展，越来越多的遗传性疾病被发现和认识，医学遗传学 在医学领域中的地位日益重要。它对于疾病的预测、诊断、治疗和预防具有重 要意义，有助于提高人类健康水平和生活质量。
医学遗传学发展历史及现状
发展历史
医学遗传学的发展经历了从经典遗传学、分子遗传学到现代遗传学的历程。随着人 类基因组计划的完成和精准医疗的提出，医学遗传学正迎来新的发展机遇。
教学要求
要求学生系统掌握医学遗传学的基本概念和基本理论，熟悉常见遗传性疾病的临床表现、诊断方法和治疗 措施，了解遗传性疾病的预防策略和最新研究进展。同时，要求学生具备独立思考和自主学习的能力，能 够运用所学知识分析和解决临床实际问题。
02
遗传物质基础
染色体结构与功能
染色体的化学组成
主要由DNA和蛋白质组成，其中 DNA是遗传信息的载体，蛋白质 则对DNA的包装、稳定和调控起
X连锁隐性遗传病
致病基因位于X染色体上，且为隐性 基因。男性患者多于女性患者，且女 性患者多为携带者。如红绿色盲、血 友病等。
04
人类基因组计划与基因组学
人类基因组计划背景及意义
人类基因组计划的提出
揭示人类生命奥秘，探索基因与疾ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 关系
人类基因组计划的意义
推动生命科学、医学等领域的发展，为 个性化医疗和精准治疗奠定基础
药物基因组学与临床用药PPT课件
更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
基因组学ppt课件
编辑课件
6
染色体带型命名
人类染色体带型最早确定的命名方式是从着丝粒向两侧按数字编号, 短臂以p代表 (p=petit),长臂以q代表. 短臂和长臂又可进一步分区，每个区又分为数个亚区， 亚区又可划分为不同的区带，有的区带又可细分为区亚带。
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7
人类染色体核型
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8
四、基因组的结构成分
1) SAR和MAR 2) CpG岛 3) 等高线
5) MAR或SAR之间的距离平均为30 kb, 染色体DNA环突
长约25-600 kb, 因此并非所有MAR或SAR均与基质或
骨架结合. 或这说MAR(或SAR)与基质或骨架结合的
位置是动态的, 不固定的.
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11
SAR和MAR的应用
由于发现许多功能基因的两侧含有SAR或 MAR的结构,并证实SAR和MAR具有阻止 异染色质位置效应和隔离相邻基因彼此干 扰的功能, 因此为了提高转基因的表达水平, 在构建表达载体时可在基因两侧安装SAR 或MAR顺序, 以减少转基因沉默效应.
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12
MAR
的 分 离
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13
（2）什么是CpG岛
满足CpG岛的条件为: 1. 连续200 bp的DNA顺序(已修改为500 bp); 2. C+G含量大于50%(已修改为55%); 3. 观测到的CpG双碱基数目与预期的数目
之比大于0.6(已修改为0.65).
(Gardiner-Garden, J.Mol.Bio., 196:261, 1987; Proc Natl Acad Sci USA 99:3740-3745, 2002 )
第6章 真核生物基因组解剖
编辑课件
基因组学第10章PPT课件
可调控常染色质区活性水平的一段顺式DNA成分.
2) LCR的功能:以顺式(cis-)方式调控与其 连锁的基因表达.
3) 第一个LCR首先在人类β-球蛋白基因座 位区发现.
见: Blood, 100:3077-3086, 2019
β
球蛋 白质 基因 座位 控制
区
β-球蛋白质基因座位控制区的结构
球蛋白基因簇含有5个功能基因，分别为ε、γG、γA、δ、β, 分布在50 kb的DNA区段。球蛋白基因只在血红细胞中表达，但每 个基因表达的时期与组织特异性各不相同。ε-球蛋白基因在胚胎卵 囊中表达，Gγ和A γ卵黄囊表达，δ和β仅在成体骨髓中表达。 尽管每个球蛋白基因都有一套彼此独立的调控系统，但它们都毫无 例外地受到位于该区上游一段长约12 kb的LCR控制. 5’HSs1-5是LCR区5个DNA-I酶高敏感位点,是处在开放状态的染色质 区.5’HSs1-4位点是类红细胞专一性的调控区, 5’HSs5-7为非类红细胞 活性. 增强子活性位于5’HSs2-3位点. human hispanic deletion为LCR区缺 失, 引起地中海贫血病. 卵圆型为气味受体基因区(olfactor receptor genes).
两种位置效应
美国学者E.B.刘易斯把位置效应分为两大 类型：稳定型和花斑型。 稳定型位置效应 简称S型位置效应，表型
改变是稳定的。 花斑型位置效应 简称V型效应，其表型改
变是不稳定的，从而导致显性和隐性 性状嵌合的花斑现象。
花斑型位置效应
当某一基因由 于染色体重排 从原来的常染 色质区移到异 染色质区附近, 因异染色质的 扩散效应, 造 成基因表达的 改变. 这种抑 制效应的差别 使基因表达受 抑程度不同, 由此产生嵌合.
2) LCR的功能:以顺式(cis-)方式调控与其 连锁的基因表达.
3) 第一个LCR首先在人类β-球蛋白基因座 位区发现.
见: Blood, 100:3077-3086, 2019
β
球蛋 白质 基因 座位 控制
区
β-球蛋白质基因座位控制区的结构
球蛋白基因簇含有5个功能基因，分别为ε、γG、γA、δ、β, 分布在50 kb的DNA区段。球蛋白基因只在血红细胞中表达，但每 个基因表达的时期与组织特异性各不相同。ε-球蛋白基因在胚胎卵 囊中表达，Gγ和A γ卵黄囊表达，δ和β仅在成体骨髓中表达。 尽管每个球蛋白基因都有一套彼此独立的调控系统，但它们都毫无 例外地受到位于该区上游一段长约12 kb的LCR控制. 5’HSs1-5是LCR区5个DNA-I酶高敏感位点,是处在开放状态的染色质 区.5’HSs1-4位点是类红细胞专一性的调控区, 5’HSs5-7为非类红细胞 活性. 增强子活性位于5’HSs2-3位点. human hispanic deletion为LCR区缺 失, 引起地中海贫血病. 卵圆型为气味受体基因区(olfactor receptor genes).
两种位置效应
美国学者E.B.刘易斯把位置效应分为两大 类型：稳定型和花斑型。 稳定型位置效应 简称S型位置效应，表型
改变是稳定的。 花斑型位置效应 简称V型效应，其表型改
变是不稳定的，从而导致显性和隐性 性状嵌合的花斑现象。
花斑型位置效应
当某一基因由 于染色体重排 从原来的常染 色质区移到异 染色质区附近, 因异染色质的 扩散效应, 造 成基因表达的 改变. 这种抑 制效应的差别 使基因表达受 抑程度不同, 由此产生嵌合.
《基因组学》PPT课件
第十章 基因组学 (Genomics)
ppt课件
1
Structural Genomics 结构基因组学 Functional Genomics 功能基因组学
Transcriptomics 转录物组学 Proteomics 蛋白质组学
ppt课件
2
第一节 真核生物基因组组成
Organization of Eukaryotic Genome
ppt课件
16
1. Genetic map 遗传图
The map in which mutant alleles or DNA markers are assigned relative positions along a chromosome on the basis of the recombination frequencies between them
Tetrahymena, GGGGTT Human, GGGATT Telomere-associated sequences: is repetitive and is found both adjacent to and within the telomere. The sequences vary among organisms.
ppt课件
5
Highly repetitive sequences 高度重复序列 5~300bp , 105 copies
Middle-repetitive sequences 中度重复序列 10~1000 copies
Unique sequences 单拷贝序列
ppt课件
6
▪ Gene family（基因家族）: a set of genes in one genome all descended from the same ancestral gene.
ppt课件
1
Structural Genomics 结构基因组学 Functional Genomics 功能基因组学
Transcriptomics 转录物组学 Proteomics 蛋白质组学
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2
第一节 真核生物基因组组成
Organization of Eukaryotic Genome
ppt课件
16
1. Genetic map 遗传图
The map in which mutant alleles or DNA markers are assigned relative positions along a chromosome on the basis of the recombination frequencies between them
Tetrahymena, GGGGTT Human, GGGATT Telomere-associated sequences: is repetitive and is found both adjacent to and within the telomere. The sequences vary among organisms.
ppt课件
5
Highly repetitive sequences 高度重复序列 5~300bp , 105 copies
Middle-repetitive sequences 中度重复序列 10~1000 copies
Unique sequences 单拷贝序列
ppt课件
6
▪ Gene family（基因家族）: a set of genes in one genome all descended from the same ancestral gene.
基因组学数据分析 ppt课件
基因组学数据分析
本地数据库的构建
• 查看db文件
由fasta格式的序列组成
基因组学数据分析
数据库的格式化
formatdb命令用于数据库的格式化： formatdb [option1] [option2] [option3]…
formatdb常用参数 -i database_name 需要格式化的数据库名称 -p T\F 待格式化数据库的序列类型 （核苷酸选F；蛋白质选T；默认值为T)
➢ 四个必需参数 -p program_name,程序名，根据数据库及搜索文件序列性质进行选择； -d database_name,数据库名称,比对完成格式化的数据库； -i input_file,搜索文件名称； -o output_file,BLAST结果文件名称；
➢ 两个常用参数 -e expectation，期待值,默认值为10.0，可采用科学计数法来表示，如2e-5； -m alignment view options:比对显示选项，其具体的说明可以用以下的比对实例
基于距离矩阵upgmaunweightedpairgroupmethodusinganathematicaverage将类间距离定义为两个类成员距离的平均值广泛应用于距离矩阵njneighborjoining把所有n个序列两两比对构建nj树起指导作用每个对比后的成对序列都可以跟第三条序列或者另一个新的alignment比对按照距离远近用来决定下一个参与比对的序列73最大简约法mp不需要处理大量核苷酸或者氨基酸替代存在较多的回复突变或平行突变而被检验的序列位点数又比较少的时候可能会给出一个不合理的或者错误的进化树推导结果upgma所有分支突变率相近突变率相差较大时现已较少使用邻接法nj远源序列对相似度很低的序列往往出现longbranchattractionlba长枝吸引现象严重干扰进化树的构建
本地数据库的构建
• 查看db文件
由fasta格式的序列组成
基因组学数据分析
数据库的格式化
formatdb命令用于数据库的格式化： formatdb [option1] [option2] [option3]…
formatdb常用参数 -i database_name 需要格式化的数据库名称 -p T\F 待格式化数据库的序列类型 （核苷酸选F；蛋白质选T；默认值为T)
➢ 四个必需参数 -p program_name,程序名，根据数据库及搜索文件序列性质进行选择； -d database_name,数据库名称,比对完成格式化的数据库； -i input_file,搜索文件名称； -o output_file,BLAST结果文件名称；
➢ 两个常用参数 -e expectation，期待值,默认值为10.0，可采用科学计数法来表示，如2e-5； -m alignment view options:比对显示选项，其具体的说明可以用以下的比对实例
基于距离矩阵upgmaunweightedpairgroupmethodusinganathematicaverage将类间距离定义为两个类成员距离的平均值广泛应用于距离矩阵njneighborjoining把所有n个序列两两比对构建nj树起指导作用每个对比后的成对序列都可以跟第三条序列或者另一个新的alignment比对按照距离远近用来决定下一个参与比对的序列73最大简约法mp不需要处理大量核苷酸或者氨基酸替代存在较多的回复突变或平行突变而被检验的序列位点数又比较少的时候可能会给出一个不合理的或者错误的进化树推导结果upgma所有分支突变率相近突变率相差较大时现已较少使用邻接法nj远源序列对相似度很低的序列往往出现longbranchattractionlba长枝吸引现象严重干扰进化树的构建
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标记在家系中与致病基因产生共分离或自由分离。 • 这种方法又叫作基因组扫描法. 目前最常用的方法是优势对数计分法（ Lods ）, Lod 值
代表两位点连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值, >3 肯定连锁, <-2 否定连锁,介于 1 与 -2 之间则需增加家系材料.
候选基因关联分析
假设所选标记或基因本身就是影响性状的主基因，根据已有的生理、生化背景知识，直接 从已知或潜在的基因系统中挑选出可能对该性状有影响的候选基因
研究结果
• 目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个 • 不需要预先依据那些尚未充分阐明的生物学基础来假设某些特定的基因或位点与疾病
相关联 • 2005年,Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果
• 截至2009年10月,已经陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状,以及视网膜黄 斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关 节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS结果,累计发表了近万篇论文,确定了一 系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异
疾病基因组学
基本概念
主要研究与疾病易感性相关的各种基因的定位、鉴定与关联分析（寻找治病突变）
人类疾病的遗传学分类
• 单基因：由一对等位基因控制，包括常显、常隐、性连锁 • 多基因：由多对等位基因控制，原发性高血压、冠心病、精神分裂症 • 染色体：染色体结构和数目发生畸变 • 线粒体遗传 • 遗传印记 • 获得性基因病：由病原微生物感染
参考文献
• 李庆忠，迟放鲁，耳聋致病基因定位克隆的方法与策略， Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,January 2007,Vol 7,N o1：56-58
• 石立松，单基因遗传病的致病基因定位及候选基因分析， 中国协和医科大学博士毕业论文。
• 陈姗 ，刘志红 ，王瑞石 ，孙骅 ，陈丹 ，陈朝红，黎磊石 ，糖尿病肾病疾病进展相关基因的基因组学研究，中华肾 脏病杂志2006年9月第22期第九卷：528-534
分子病
• 1949年，由美国科学家L.C.波林在研究镰刀形细胞贫血症时提出 • 分子病由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。
如何预测
• 候选基因关联分析 • 家系连锁分析的定位克隆 • 全基因组关联分析
பைடு நூலகம்
家系连锁分析的定位克隆
• 单基因遗传病 • 它是利用遗传标记（RFLP 和微卫星等）在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传
• 方福德，从基因组到疾病，Chinese Hospitals，2003，8(1) ：64-64
感谢下 载
分析结果： ♦ 单细胞所有点突变信息列表 ♦ 对所有检测出的SNP和InDel进行注释 ♦ 正常细胞和癌细胞的突变频率图谱 ♦ 建立进化树分析各肿瘤细胞的关系 ♦ 所有样品的原始数据和处理数据
新一代GWAS
• 与现在普遍运用的基于芯片（已知SNPs）的GWAS不同，新一代GWAS 针对整个外显子 组或感兴趣的目标区域（已被GWAS等前期研究识别）进行高通量测序，能够发现新的 致病性突变。不仅是已知的、常见的SNPs，新一代GWAS在发现尚未揭示的遗传信息方 面（包括稀有SNPs和结构性变异）显示了惊人的优势。
研究方式
关联分 析
无关个体 相关个体
病例对照/质量 （卡方检验） 随机/数量（方差
分析）
家系研究/FBAT
(传递不平衡检验）
技术基础
• 通过在一张芯片上用标记不同荧光素的样品（病例样品和对照样品）进行共杂交可检 测样本基因组相对于对照基因组的DNA拷贝数变化（CNV），常用于肿瘤或遗传性疾病 全基因组CNV检测，直观地表现出肿瘤及遗传性疾病基因组DNA在整个染色体组的缺失 或扩增。对肿瘤而言缺失片段可能包含抑癌基因，而扩增片段则可能存在致癌基因。
常见重大疾病全基因组关联分析和药物 基因组学研究
• 以精神疾病、高血压、糖尿病、食管癌和肺癌为突破口 • 2个课题建立和完善关键平台技术，提供技术支持和服务； • 5个课题分别开展5种疾病的全基因组关联分析和药物基因组学的系统研究； • 1个课题利用新的测序技术发现中国人群中重大疾病相关的新遗传变异； • 1个课题开展网络信息平台建设及疾病易感性和预警检测技术的开发。
不足
• 通过GWAS发现的许多SNP位点并不影响蛋白质中的氨基酸,甚至许多SNP位点不在蛋白 编码开放阅读框(open reading frame,ORF)内,这为解释 SNP位点与复杂性状之间的关系造 成了困难。
基因组时代的全方位疾病研究
• 技术优势 • 结合外显子捕获测序技术，可获得大量重要变异，节省项目成本 • 可挖掘DNA突变的来源和频率，结果验证率高 • 分析癌细胞的发生、发展和演化过程 • 能将正常细胞与癌细胞在遗传变异水平上区分开
研究基础
表型选择：选择的表型定义要精确和准确，可定量反应疾病危险程度的指标，可用于疾病 临床亚型分析的特征。
研究对象：SNP,CNV 技术支持：
研究成果
• CNV：基因拷贝数变异。
• 异常的DNA拷贝数变化（CNV）是许多人类疾病的一种重要分子机制。作为疾病的一项 生物标志，染色体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点，然而传统的 方法（比如G显带，FISH，CGH等）存在操作繁琐，分辨率低等问题，难以提供变异区 段的具体信息。
全基因组关联分析
Genome-wide association study，GWAS • 应用基因组中数以百万计的SNP为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相
关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。 局限： • 高出低收 • 除基因变异外还有转录、翻译、表观等
全基因组关联分析
代表两位点连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值, >3 肯定连锁, <-2 否定连锁,介于 1 与 -2 之间则需增加家系材料.
候选基因关联分析
假设所选标记或基因本身就是影响性状的主基因，根据已有的生理、生化背景知识，直接 从已知或潜在的基因系统中挑选出可能对该性状有影响的候选基因
研究结果
• 目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个 • 不需要预先依据那些尚未充分阐明的生物学基础来假设某些特定的基因或位点与疾病
相关联 • 2005年,Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果
• 截至2009年10月,已经陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状,以及视网膜黄 斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关 节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS结果,累计发表了近万篇论文,确定了一 系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异
疾病基因组学
基本概念
主要研究与疾病易感性相关的各种基因的定位、鉴定与关联分析（寻找治病突变）
人类疾病的遗传学分类
• 单基因：由一对等位基因控制，包括常显、常隐、性连锁 • 多基因：由多对等位基因控制，原发性高血压、冠心病、精神分裂症 • 染色体：染色体结构和数目发生畸变 • 线粒体遗传 • 遗传印记 • 获得性基因病：由病原微生物感染
参考文献
• 李庆忠，迟放鲁，耳聋致病基因定位克隆的方法与策略， Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,January 2007,Vol 7,N o1：56-58
• 石立松，单基因遗传病的致病基因定位及候选基因分析， 中国协和医科大学博士毕业论文。
• 陈姗 ，刘志红 ，王瑞石 ，孙骅 ，陈丹 ，陈朝红，黎磊石 ，糖尿病肾病疾病进展相关基因的基因组学研究，中华肾 脏病杂志2006年9月第22期第九卷：528-534
分子病
• 1949年，由美国科学家L.C.波林在研究镰刀形细胞贫血症时提出 • 分子病由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。
如何预测
• 候选基因关联分析 • 家系连锁分析的定位克隆 • 全基因组关联分析
பைடு நூலகம்
家系连锁分析的定位克隆
• 单基因遗传病 • 它是利用遗传标记（RFLP 和微卫星等）在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传
• 方福德，从基因组到疾病，Chinese Hospitals，2003，8(1) ：64-64
感谢下 载
分析结果： ♦ 单细胞所有点突变信息列表 ♦ 对所有检测出的SNP和InDel进行注释 ♦ 正常细胞和癌细胞的突变频率图谱 ♦ 建立进化树分析各肿瘤细胞的关系 ♦ 所有样品的原始数据和处理数据
新一代GWAS
• 与现在普遍运用的基于芯片（已知SNPs）的GWAS不同，新一代GWAS 针对整个外显子 组或感兴趣的目标区域（已被GWAS等前期研究识别）进行高通量测序，能够发现新的 致病性突变。不仅是已知的、常见的SNPs，新一代GWAS在发现尚未揭示的遗传信息方 面（包括稀有SNPs和结构性变异）显示了惊人的优势。
研究方式
关联分 析
无关个体 相关个体
病例对照/质量 （卡方检验） 随机/数量（方差
分析）
家系研究/FBAT
(传递不平衡检验）
技术基础
• 通过在一张芯片上用标记不同荧光素的样品（病例样品和对照样品）进行共杂交可检 测样本基因组相对于对照基因组的DNA拷贝数变化（CNV），常用于肿瘤或遗传性疾病 全基因组CNV检测，直观地表现出肿瘤及遗传性疾病基因组DNA在整个染色体组的缺失 或扩增。对肿瘤而言缺失片段可能包含抑癌基因，而扩增片段则可能存在致癌基因。
常见重大疾病全基因组关联分析和药物 基因组学研究
• 以精神疾病、高血压、糖尿病、食管癌和肺癌为突破口 • 2个课题建立和完善关键平台技术，提供技术支持和服务； • 5个课题分别开展5种疾病的全基因组关联分析和药物基因组学的系统研究； • 1个课题利用新的测序技术发现中国人群中重大疾病相关的新遗传变异； • 1个课题开展网络信息平台建设及疾病易感性和预警检测技术的开发。
不足
• 通过GWAS发现的许多SNP位点并不影响蛋白质中的氨基酸,甚至许多SNP位点不在蛋白 编码开放阅读框(open reading frame,ORF)内,这为解释 SNP位点与复杂性状之间的关系造 成了困难。
基因组时代的全方位疾病研究
• 技术优势 • 结合外显子捕获测序技术，可获得大量重要变异，节省项目成本 • 可挖掘DNA突变的来源和频率，结果验证率高 • 分析癌细胞的发生、发展和演化过程 • 能将正常细胞与癌细胞在遗传变异水平上区分开
研究基础
表型选择：选择的表型定义要精确和准确，可定量反应疾病危险程度的指标，可用于疾病 临床亚型分析的特征。
研究对象：SNP,CNV 技术支持：
研究成果
• CNV：基因拷贝数变异。
• 异常的DNA拷贝数变化（CNV）是许多人类疾病的一种重要分子机制。作为疾病的一项 生物标志，染色体水平的缺失、扩增等变化已成为许多疾病研究的热点，然而传统的 方法（比如G显带，FISH，CGH等）存在操作繁琐，分辨率低等问题，难以提供变异区 段的具体信息。
全基因组关联分析
Genome-wide association study，GWAS • 应用基因组中数以百万计的SNP为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相
关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。 局限： • 高出低收 • 除基因变异外还有转录、翻译、表观等
全基因组关联分析