聚氨基酸载体研究进展

聚氨基酸载体研究进展

现代药物传递系统的研究离不开新型材料的使用,特别是药用高分子

材料,壳聚糖、透明质酸、明胶、淀粉、海藻酸钠、白蛋白、纤维素、

聚乳酸、聚乙烯醇、丙烯酸类、聚酯、聚醚类等已在药剂学中体现出

独特的优势。但生物相容性、生物降解性和安全性制约了部分药用高

分子材料的使用,开发安全的且具有新型功能的高分子材料一直是药剂

学研究的热点领域。氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位,

是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。选用一种或多种氨基酸合成

聚合物能在体内酶的作用下降解为氨基酸,生物相容性好,且安全无毒,

聚氨基酸的研究已受到广泛的注重。采用天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等制备聚氨基酸是一类低毒、生物相容性好、容易

被机体吸收、代谢的生物降解高分子,在医药领域如药物控释、人造皮

肤等方面具有广泛的应用。当前聚氨基酸作为药物载体的研究主要集

中在聚氨基酸-药物偶联物、聚氨基酸复合载体、氨基酸共聚物几个方面：聚氨基酸与药物通过化学键形成偶联物,在体内酸性环境及酶的作

用下化学键断裂释放药物,达到缓释、靶向的作用,并且能够降低药物

的毒性;聚氨基酸与其他高分子材料形成复合载体以克服单一材料的不

足以及实现新的功能;氨基酸共聚物亦可形成两亲性材料作为药物载体,以提升药物溶解性能,延长体内循环时间和实现靶向目的。

1聚氨基酸-药物偶联物

聚氨基酸含有活性氨基和羧基端,能够通过共价键与药物结合,形成偶

联物,该偶联物在体内特定酸性环境及酶的作用下化学键断裂释放药物,达到缓释、靶向的作用,同时因为聚氨基酸的保护作用,能够提升药物

的稳定性,降低药物的毒性。聚氨基酸-药物偶联物研究起始于上世纪

70年代初,美国犹他大学Kim领导的课题组曾成功地合成了聚谷氨酸材料,用氨基丙醇为侧链基,以共价结合方式与甾体避孕药炔诺酮形成偶

联物,并实行了体外及大鼠体内释放试验,其释药时间达300余天。实

验结果表明,聚谷氨酸可降解为单体并不在生物体内滞留。聚氨基酸含

有活性羧基与药物通过酯键结合是较为常见。另外聚氨基酸还能够通

过腙键与药物相连,因为腙键在低pH环境下时容易断裂,在肿瘤低pH

环境下靶向释放。聚氨基酸与顺铂通过配位键结合或与生物药物结合

可延长体内循环时间。但因为该类载体是通过药物与聚氨基酸共价键

偶联,针对每一药物都需要设计合适的反应条件,并完成聚氨基酸-药物

偶联物的制备,增加了实施的难度、提升了成本,所以在应用上受到限制。

1·1通过酯键结合

陈汐敏等1制备了新型天冬氨酸-谷氨酸共聚物-甲硝唑纳米粒,粒径

为198·9nm,载药量达12%,1h与24h体外累积释放百分率分别为12·19%和47·51%。戚晓红等2制备了聚天冬氨酸-甲硝唑纳米粒,平

均粒径为404·8nm,载药量高达30%,24h体外累积释放百分率为38·01%,并能持续释放达30d,研究结果表明,聚天冬氨酸-甲硝唑纳米

粒显著提升甲硝唑对滴虫的抑杀作用。所以,聚天冬氨酸是一种非常有

潜力的载体。

1·2通过腙键结合

研究表明肿瘤组织pH低于正常组织,而肿瘤细胞内更是偏酸性,内含

体和溶酶体pH低至5·0,利用pH的不同设计pH敏感给药系统能够达

到靶向的目的。Ponta等3将PEG-Pasppoly(ethyleneglycol)-

poly(asparticacid)共聚物的天冬氨酸羧基与氨基乙酸甲酯或4-氨基

苯甲酸甲酯的氨基反应再与肼反应后与阿霉素分子的羰基通过腙键共

价键链接(腙键在弱酸环境易于解离),研究表明,不同相对分子质量比

的氨基乙酸甲酯链接的聚合物PEG-Pasp在pH5·0条件下药物释放均

明显快于pH7·4,如PEG与Pasp相对分子质量比为12∶5,PEG相对分

子质量为12kD时,测定48h,pH7·4时药物释放30%,pH5·0释放40%。所以,该释药体系可使Dox在低pH条件下快速释放而聚集于肿瘤部位。

1·3通过配位键结合

聚氨基酸与含金属元素药物之间通过配位键结合,在体内缓慢释放,延

长其体内循环时间。如NC-60044为PEG-聚谷氨酸共聚物与顺铂的配位

化合物,聚谷氨酸侧链羧基通过配位反应取代顺铂中氯原子后与铂原子

结合,顺铂从NC-6004中24h和96h分别释放19·6%和47·8%,体内维

持较长时间血药浓度,体内AUC0-t和cmax分别是顺铂的65倍和8倍。

1·4基因融合

简单的多肽链能够形成与PEG类似的空间伸展构像,将蛋白与多肽链

融合,能够起到稳定蛋白的作用。多肽不但比PEG能够提供更均匀同源

终端产物、避免生产过程中PEG的化学链接,而且多肽的长度能够根据

调整半衰期的需要精确调控。Schellenberger等5采用丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸制备多肽36氨基酸片断组成氨

基酸随机序列文库,最终根据遗传学稳定性、溶解性、热稳定性、抗聚

集性、以及杂质(宿主细胞蛋白、DNA、脂多糖)的多少,筛选出一种由864个氨基酸组成的多肽,将该多肽融合到新型降糖药Exenatide上,使其体内半衰期由原来的2·4h延长至139h。

2聚氨基酸复合载体

聚氨基酸与常用高分子材料通过化学键或物理作用结合形成复合载体,能够实现缓释、靶向、降低毒性、提升基因药物的转染率的目的。PEG

与疏水性聚氨基酸形成两亲性聚合物,在溶液中可自动聚集成胶束,作

为药物载体;聚赖氨酸带正电荷,与带负电荷的基因药物形成复合物,可

提升载药量和转染效率,接上相对应配体能够实现靶向目的;亦可选择

合适聚氨基酸与阳离子材料壳聚糖通过电荷作用形成复合载体。聚氨

基酸为两性离子,在不同pH条件下结构不同,亲水性能也不同,可与聚

乳酸-羟基乙酸共聚物形成pH敏感复合载体。另外,亲水性氨基酸有类

似PEG的性能,用以修饰其他材料后形成复合载体以达到长循环作用。

该类载体在应用时存有如下几个方面问题：1)合成复合载体增加成本,

如PEG与氨基酸组成复合载体,首先要将PEG的端基活化为氨基、羧基

等活性基团,增加了生产工序;2)复合载体增大安全性风险：高分子材

料如聚乙二醇、壳聚糖、聚乳酸等存有一定的免疫原性,联合聚氨酸后

可能增强免疫原型;3)复合载体的载药性和降解性有待研究。因而这类

载体当前尚未见产品面世。