药剂学：第十七章 包合物的制备技术
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(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
（三）溶剂-熔融法
Poloxamer 188为载体与尼莫地平为主 药，用溶剂-熔融法制成的固体分散体， 供作制备胃内滞留漂浮型缓释片原料用， 获得了理想的漂浮释药效果。
（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后 喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用 C1~C4的低级醇或其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、 对热不稳定的药物。
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
二、固体分散体的类型
分类： 1）按释药性能或载体材料的类型分类 速释性固体分散体 缓释控释性固体分散体 肠溶性固体分散体 2）按分散状态分四类： 低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液 共沉淀物
制备固体分散体的注意问题
第五节 固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率
2.热分析法
3.X射线衍射法
4.红外光谱法
5.核磁共振谱法
（一）溶解度及溶出速率
将药物制成固体分散体后，其溶解度和 溶出速率有改变。当双炔失碳酯（AD） 与PVP的重量比为1：3~1：6时，可加 快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1： 8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶 出度比原药约大38倍。
包合物的制备
（1）根据主分子的构成分：
多分子包合物，单分子包合物，大分子包合物。
（2）根据主分子形成空穴的几何形状分：
管形包合物，笼形包合物，层状包合物
（三）常用的包合技术：
• 饱和水溶液法：β－CD 饱和溶液加入药物混 合大于30分钟，分离包合物，洗涤，干燥。 • 研磨法 ：β－CD 加入2-5倍水ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合，研匀，
2.研磨法制备鱼肝油β－CD包合物
取β－CD6.0g,置乳钵中，加蒸 馏水10ml，研磨均匀，缓慢加入鱼 肝油乙醇溶液,连续研磨至糊状。冷 藏、抽滤、洗涤、干燥，即得粉末 状鱼肝油β－CD包合物。称重，计 算收率。
加入药物，充分研磨至糊状，干燥。 • 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法
（四）包合物的验证：
• X射线衍射法，红外光谱法，核磁
共振谱法，荧光光度法，紫外分光 光度法等
三、药品与仪器
药品： β－CD、鱼肝油、无水乙醇、蒸馏 水等。 仪器：恒温水浴锅、强力搅拌器等。
四、实验内容
鱼肝油β－CD包合物的制备 处方
β－CD 6.0g 鱼肝油 1.0ml 水 适量
准备工作：鱼肝油乙醇溶液的制备
量取鱼肝油1.0ml，加无水乙醇配成50％ （v/v）无水乙醇溶液，备用。
1.饱和水溶液法制备鱼肝油β－CD包合物
称取β－CD6.0g,置于500 ml烧杯中， 加入蒸馏水100ml,加热溶解制成饱和溶液 （或近饱和溶液）后，降温至50℃,滴加 鱼肝油乙醇溶液，50℃恒温搅拌2h后， 置冰箱冷藏过夜。抽滤，包合物用少量无 水乙醇洗涤沉淀3次，至沉淀表面近无油 迹，40℃真空干燥4h（或置干燥器中干 燥），即得粉末状鱼肝油β－CD包合物。 称重，计算收率。
包合物的制备
一、实验目的： 1.掌握饱和水溶液法和研磨法制备包合物的 工艺。 2.熟悉β－环糊精包合物在药剂学中的应用。 3.了解环糊精的种类、性质及特点。
多分子包合物，单分子包合物，大分子包合物。
（2）根据主分子形成空穴的几何形状分：
管形包合物，笼形包合物，层状包合物
（三）常用的包合技术：
• 饱和水溶液法：β－CD 饱和溶液加入药物混 合大于30分钟，分离包合物，洗涤，干燥。 • 研磨法 ：β－CD 加入2-5倍水ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合，研匀，
2.研磨法制备鱼肝油β－CD包合物
取β－CD6.0g,置乳钵中，加蒸 馏水10ml，研磨均匀，缓慢加入鱼 肝油乙醇溶液,连续研磨至糊状。冷 藏、抽滤、洗涤、干燥，即得粉末 状鱼肝油β－CD包合物。称重，计 算收率。
加入药物，充分研磨至糊状，干燥。 • 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法
（四）包合物的验证：
• X射线衍射法，红外光谱法，核磁
共振谱法，荧光光度法，紫外分光 光度法等
三、药品与仪器
药品： β－CD、鱼肝油、无水乙醇、蒸馏 水等。 仪器：恒温水浴锅、强力搅拌器等。
四、实验内容
鱼肝油β－CD包合物的制备 处方
β－CD 6.0g 鱼肝油 1.0ml 水 适量
准备工作：鱼肝油乙醇溶液的制备
量取鱼肝油1.0ml，加无水乙醇配成50％ （v/v）无水乙醇溶液，备用。
1.饱和水溶液法制备鱼肝油β－CD包合物
称取β－CD6.0g,置于500 ml烧杯中， 加入蒸馏水100ml,加热溶解制成饱和溶液 （或近饱和溶液）后，降温至50℃,滴加 鱼肝油乙醇溶液，50℃恒温搅拌2h后， 置冰箱冷藏过夜。抽滤，包合物用少量无 水乙醇洗涤沉淀3次，至沉淀表面近无油 迹，40℃真空干燥4h（或置干燥器中干 燥），即得粉末状鱼肝油β－CD包合物。 称重，计算收率。
包合物的制备
一、实验目的： 1.掌握饱和水溶液法和研磨法制备包合物的 工艺。 2.熟悉β－环糊精包合物在药剂学中的应用。 3.了解环糊精的种类、性质及特点。
第十七章第二节,包合技术
包合物的结构
包合物是一种分子的空间结构中全部或 部分包种另一种分子而成
具有包合作用的外层分子称为主分子， 被包合到主分子空间中的小分子物质， 称为客分子 主分子具有较大的空穴结构，足以将客 分子容纳在内，形成分子囊
二、 包合材料
环糊精 (Cyclodextrin，CYD)是最常用 的包合材料，是由淀粉用碱性淀粉酶水 解而得
2、遮盖药物的臭味 大蒜油用环糊精包后，能掩盖大蒜的臭 味
3、 增加药物的稳定性
凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、 D、E、C等，制成β环糊精包含物可防止 其氧化或水解 液体药物如维生素D或E与β-环糊精制成 包含物后，可制成散剂或片剂等固体制剂
4、液体药物粉末化
Байду номын сангаас
5、防止挥发性成分挥发
包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中形成一类独特形式的络合物的技术形成的物理络合物称为包合物inclusioncompound包合物可以增加药物溶解度和稳定性影响药物在体内的吸收分布随着工业化生产发展20多年来有关环糊精的应用研究报道很多尤其在药剂上的应用令人瞩目包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包种另一种分子而成具有包合作用的外层分子称为主分子被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子主分子具有较大的空穴结构足以将客分子容纳在内形成分子囊环糊精cyclodextrincyd是最常用的包合材料是由淀粉用碱性淀粉酶水常见的有三种环糊精分别由6个7个8个葡萄糖分子构成环糊精最为常用其孔隙径为061nm可将药物包含于其环状结构中在体内酶水解释放出药物难溶性药物苯巴比妥前列腺素e2氯霉素等与环糊精制成包含物可以增加药物溶解度制成注射剂2遮盖药物的臭味凡容易氧化的或水解的药物如维生素adec等制成环糊精包含物可防止其氧化或水解4液体药物粉末化液体药物如维生素d或e与环糊精制成包含物后可制成散剂或片剂等固体制剂5防止挥发性成分挥发挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油碘冰片等制成环糊精包含物可在贮藏期中防止挥发性物质挥散6减少剌激降低毒副作用环糊精常用作抗癌药物的载体将剌激性强烈的合成抗癌药物包含于其环状结构中可供口服或注射日本某制药公司从无花果中提取的抗癌药有剌激性恶臭无法下咽环糊精包合后味道稍带甜味解决了服药困难的问题先将环糊精主分子配制成饱和水溶液加入客分子化合物一般与主分子之比为1
【正式版】药剂学包合物制备技术级药学PPT
环糊精的分子结构
葡萄糖单体 结构俯视图
环状构型 立体结构
（2）环糊精的性质
项目
α-CYD
β-CYD
γ-CYD
葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度 空洞体积 可容纳水分子数 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O ） [α]25D（H2O） 碘显色
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 6 针状
7、紫外可见分光光度法 ④无机物大多数不宜用环糊精包合。
（3）两亲性CD衍生物 药剂学课件包合物制备技术级药学
其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体） 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。
可被α-淀粉酶生物在降解C，其D降分解速子度为外α-CD部<β-C嫁D<γ接-CD；疏水性的侧链，使其不仅具有亲
两亲性衍生物
二、包合材料 环糊精衍生物
(1)亲水性CD衍生物
①甲基化-CD: 2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD) 2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD)
甲基化后的衍生物： 在有机溶剂中的溶解度增加 在水中的溶解度都比母体CD高 溶解度随温度的升高反而下降
二、包合材料 环糊精衍生物—亲水性
包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。 可被α-淀粉酶生物降解，其降解速度为α-CD<β-
CD<γ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄 糖淀粉酶降解。 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。 对碱、热和机械作用等都相当稳定。 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。
二、包合材料--环糊精
二、包合材料 环糊精衍生物
出结晶，溶解度随温度升高
【药剂学】第十七章 包合物的制备技术
β-Cyclodextrin
Oral
Ulgut, Lonmiel
Japan
Dexamethasone（地塞米松） Dermal
Glymesason
Japan
Iodine（碘）
Topical
Mena-Gargle
Japan
Nicotine（烟碱） Nimesulide（尼美舒利） Nitroglycerin（硝酸甘油） Omeprazole（奥美拉唑）
39
（四）冷冻干燥法
药物 CD
冷冻干燥
溶 解
去溶剂
包合物
• 本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD或热不稳定性 药物。
• 成品疏松，溶解性好，可制成注射用冻干粉针。
40
（五）喷雾干燥法
药物 CD
喷雾干燥
溶 解
去溶剂
包合物
• 本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD；生产效率高。 • 成品溶解性好。
41
第十七章 包合物的制备技术
1
内容提要
• 包合物是指药物客分子包合于环糊精类主分子的 空穴结构内形成的特殊复合物。药物的包合技术 是提高难溶性药物的生物利用度、提高药物的稳 定性、掩味、油性药物固体化方面的有效方法之 一。
2
生物药剂学分类（BSC）
3
内容概要
• 掌握包合物的概念及特点； • 熟悉常用包合物材料； • 熟悉包合作用的影响因素； • 了解包合物的制备方法： • 了解包合物的物相鉴定。
CARAMEL
23
甲基-β-环糊精（M-β-CD）
M-β-CD主要有2,6-M-β-CD（570g/L）和2,3,6-M-β-CD （310g/L） ，溶解度均大于β-CD （18.5 g/L）
包合物的制备流程
包合物的制备流程
制备包合物的方法有：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。
包合物技术是一种超微型药物载体。
其主要使用的载体材料是环糊精（CD），药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。
因此包合物药用效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。
特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。
技术优势：
以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标，从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用，并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响，挥发油保存率可达86.6%。
包合物解释：
包合物（clathrate compounds；clathrate inclusion compound）是一类有机晶体。
其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。
一类有机晶体：
其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子。
第17章 包合物制备技术
18
（a）整个分子包合
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（b）部分包合
19
第四节、包合物的制备
制备方法
饱和水溶液法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 研磨法 超声波法
20
饱和水溶液法
CD饱和水溶液 客分子药物
搅拌混合 30min以上
过滤 洗净
干燥即得
研磨法
β-CD 2～5倍量水
混合 研匀
研磨 加药物
洗净
干燥即得
21
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分 解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可
被包含到主分子中间的药物分子。
2
二、包合物的分类--按几何形状分类：
层状包合物
管状包合物
笼状包合物
33
按结构和性质分类：
单分子包合物 多分子包合物 大分子包合物
44
3、包合物的特点
➢ 增加药物的溶解性能 ➢ 提高药物的稳定性 ➢ 液体药物的粉末化 ➢ 防止挥发性成分挥散 ➢ 掩盖药物的不良气味 ➢ 改善药物的吸收和提高生物利用度 ➢ 降低药物的刺激性和毒副作用
7
椅式葡萄糖分子
平面结构
立体结构
结构俯视图
环糊精的分子结构示意图
8
2. 环糊精的基本性质
项目
α-CYD
β-CYD
葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度（相同） 空洞体积 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O） 碘显色
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 针状 145 蓝紫色
10
4.环糊精的稳定性
➢ 可被生物降解
被α-淀粉酶降解 被多数结肠细菌降解
（a）整个分子包合
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（b）部分包合
19
第四节、包合物的制备
制备方法
饱和水溶液法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 研磨法 超声波法
20
饱和水溶液法
CD饱和水溶液 客分子药物
搅拌混合 30min以上
过滤 洗净
干燥即得
研磨法
β-CD 2～5倍量水
混合 研匀
研磨 加药物
洗净
干燥即得
21
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分 解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可
被包含到主分子中间的药物分子。
2
二、包合物的分类--按几何形状分类：
层状包合物
管状包合物
笼状包合物
33
按结构和性质分类：
单分子包合物 多分子包合物 大分子包合物
44
3、包合物的特点
➢ 增加药物的溶解性能 ➢ 提高药物的稳定性 ➢ 液体药物的粉末化 ➢ 防止挥发性成分挥散 ➢ 掩盖药物的不良气味 ➢ 改善药物的吸收和提高生物利用度 ➢ 降低药物的刺激性和毒副作用
7
椅式葡萄糖分子
平面结构
立体结构
结构俯视图
环糊精的分子结构示意图
8
2. 环糊精的基本性质
项目
α-CYD
β-CYD
葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度（相同） 空洞体积 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O） 碘显色
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 针状 145 蓝紫色
10
4.环糊精的稳定性
➢ 可被生物降解
被α-淀粉酶降解 被多数结肠细菌降解
药剂学第十七章包合物的制备技术
物的形成主要取 例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴定中，机械混合物显示了萘普生和β-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射峰很少、强度小且很宽，
从而表明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图所示）。 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。
• 其空间完全闭合 （2）疏水性环糊精衍生物
在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。 从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。
且包接过程为非 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。
• 包合物的稳定性主要取决于两组份间的 Vander Waals力。
• 包合过程是物理过程而不是化学反应。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是 由一种分子构成管状或 筒形空洞骨架，另一种 分子填充其中而成。尿 素、环糊精、硫脲、去 氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。 4、包合作用的竞争性
药剂学第十七章包合物的制备 技术
• 药物作为客分子经包合后，溶解度增大 ，稳定性提高，液体药物可粉末化，可 防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良 气味或味道，调节释放速率，提高药物 的生物利用度，降低药物的刺激性与毒 副作用等。
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物；根 据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形 包合物、笼形包合物和层性包合物。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。
从而表明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图所示）。 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。
• 其空间完全闭合 （2）疏水性环糊精衍生物
在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。 从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。
且包接过程为非 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。
• 包合物的稳定性主要取决于两组份间的 Vander Waals力。
• 包合过程是物理过程而不是化学反应。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是 由一种分子构成管状或 筒形空洞骨架，另一种 分子填充其中而成。尿 素、环糊精、硫脲、去 氧胆酸等均能与客分子 形成管状包合物。
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。 4、包合作用的竞争性
药剂学第十七章包合物的制备 技术
• 药物作为客分子经包合后，溶解度增大 ，稳定性提高，液体药物可粉末化，可 防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良 气味或味道，调节释放速率，提高药物 的生物利用度，降低药物的刺激性与毒 副作用等。
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包 合物、单分子包合物和大分子包合物；根 据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形 包合物、笼形包合物和层性包合物。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱和状态）。 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。
包合物的制备-初级药师考试辅导精华
包合物的制备是初级药师考试辅导复习需要了解的知识，医学|教育网搜集整理了相关内容与考生分享，希望给予大家帮助！1.饱和水溶液法饱和水溶液法亦称为重结晶法或共沉淀法。
是将cyd制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂（如丙酮等）溶解后，搅拌混合30min 以上，使客分子药物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。
将析出的固体包合物过滤，根据客分子的性质，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。
例如吲哚美辛β-cyd包合物的制备：称取吲哚美辛1.25g，加 25ml乙醇，使其溶解，滴入500ml75℃的β-cyd饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，滤过，将沉淀在60℃干燥，过80目筛，经真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。
由水蒸气蒸馏法制备的挥发油，可将蒸馏液直接加入β-cyd中，制成饱和溶液，再搅拌混合制成包合物。
2.研磨法取β-cyd加入2～5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥即得。
例如维a酸β-cyd包合物的制备：维a酸与β-cyd按1：5摩尔比称量，将β-cyd与适量蒸馏水置50℃水浴上研磨成糊状，维a酸用适量乙醚溶解加入上述糊状物中，研磨均匀，挥去乙醚，将其置避光干燥器中减压干燥数日，即得包合物产品。
维a酸易受氧化，制成的包合物可提高稳定性医学|教育网搜集整理。
3.冷冻干燥法此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。
所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。
如布洛芬包合物的制备，布洛芬：β -cyd为1：6（g/g），摩尔比为1：1，以乙醇为溶剂，搅拌4h，置冰浴冷藏24小时后过滤，洗涤，于50℃干燥2h，即得。
4.溶液-搅拌法在未饱和的cyd溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤、干燥即得。
药剂学 包合物课件
• ⑤ 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度
• ⑥ 防止挥发性药物成分的散失
• ⑦ 使液态药物粉末化等
药剂学 包合物
4
包合物的形成
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养
得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。
由6~12个D—葡萄糖分子以1，4—糖苷 键连接而成的环状低聚糖化合物。
• 环糊精的种类
二、主客分子的比例
大多数CYD包合物组成摩尔比为1:1
形成稳定的单分子包合物
三、包合条件
包合方法
包合温度
搅拌速度及时间 干燥过程的工艺参数
药剂学 包合物
11
第四节 包合物的制备技术
饱和水溶液法
CYD饱和 水溶液
客分子药物
研磨法
β-CYD 2～5倍量水
搅拌混合 30min以上
过滤 洗净
即得
混合
研磨
加药物
研匀
洗净
药剂学 包合物
干燥即得
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第四节 包合物的制备技术
冷冻干燥法
适用于不容易析出沉淀、且在干燥过程中易分解、变 色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉 针剂。
溶液－搅拌法
未饱和的 CYD溶液
搅拌混合
客分子药物
过滤 干燥
即得
药剂学 包合物
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第四节 包合物的制备技术
喷雾干燥法
药剂学 包合物
1
包合物的制备技术
包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分
子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的
复合物。它是通过包合技术形成一类独特形式的非键型络
合物。
包合物由主分子和客分子两种组分组成
药剂学：第十七章 包合物
苯妥英 0.02
9.3
维生素A 0.001
4.6
水溶性发生显著改变
34
第三节、包合作用的影响因素
1、主客分子的结构与性质 2、主客分子的比例 3、包合条件 4、包合作用竞争性
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1、主客分子的结构与性质 （一）主客分子的大小
客分子的大小和形状应与主分子的空穴 相适应才能获得性质稳定的包合物。 客分子太大——性质不稳定 客分子太小——包合不稳定
3、环糊精的包合方式
❖ 最大特征是能在分子空穴内包合大小和形状与其空穴相 适应的有机、无机乃至气体分子，形成单分子包合物
❖ 客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一部分或某 些官能团被包合
整分子包合 β-CD/阿司匹林包合物
部分包合 2-甲基-3-苯丙烯基-二氧化喹恶啉
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环糊精包封药物的立体结构 ❖ CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分
11
四、包合物的分类
1、管状包合物
➢ 是由一种分子构成管形或筒形 空洞骨架，另一种分子填充其 中而成
➢管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、 环糊精、去氧胆酸 等均形成管状包合物
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2、笼状包合物
➢ 客分子进入几个主分子构成的笼状晶格 中而成。
➢ 其空间完全闭合，且包接过程为非化学 结合，包合物的形成主要取决于主分子 和客分子的大小。
α-CD
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3
6 针状 145 +150.5±0.5° 蓝紫色
β-CD
7 1135 7~8Å 15.4±0.4 Å 7~8 Å 34.6nm3 11 棱柱状 18.5 +162.5±0.5° 黄褐色
第17章 包合物的制备技术
2. 甲基-β-环糊精 溶于水和有机溶剂； 包合物水溶性强，能提高药物的溶出速率； 封闭了分子内羟基，抑制与药物的不良反应。
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三、包合作用的影响因素
（1）主客分子的结构和性质
• 主客体分子的大小：大小适合稳定性好 • 客分子的极性：疏水性药物进入空腔疏水区，包合物稳定； 极性药物嵌在空穴口的亲水区。
（2）主客体分子的比例 （3）包合条件 • 包合方法、温度、搅拌速率和时间等
四、包合物的制备技术
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法等
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五、包合物的物相鉴定
• 相溶解度法
• X-射线衍射法
• 热分析法
• 红外光谱法 • 核磁共振法 • 紫外分光光度法
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相溶解度法
α、β、γ 环糊精结构示意图
常见的环糊精α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子 通过α-1,4糖苷键连接而成，其中β-CD最为常用。
7
环糊精包载药物示意图
8
不同比例的环糊精包载药物示意图
药物：糊精 ＝1:1
药物：糊精 ＝1:2
9
环糊精衍生物
1．羟丙基-β-环糊精 增溶；提高药物的稳定性。
5
• 环糊精（Cyclodextrin，CD）:水溶性的白
色结晶状粉末，中空圆筒形，对酸较不稳
定，易发生酸解而破坏中空结构，对碱、
热和机械作用都相当稳定。
• 环糊精有着疏水的内腔和亲水的表面以及
手性的微环境，能够通过范德华力、疏水 作用和主客体分子间的匹配等与许多有机 和无机分子形成包合化合物。
6
3
包合的作用与功能
增大药物的溶解度； 提高药物的稳定性； 使液体药物粉末化； 防止挥发性成分挥发； 掩盖药物的不良气味； 调节释药速率； 提高药物的生物利用度； 降低药物的刺激性和毒副作用。
中药剂学：常用的包合技术
包合物的制备主要有以下⼏种⽅法：饱和⽔溶液法、研磨法、超声波法、冷冻⼲燥法、喷雾⼲燥法、液-液或⽓-液法等，其中最常⽤⽅法为前三者)。
①饱和⽔溶液法即将环糊精包合⽔溶液同药物或挥发油按⼀定的⽐例混合，在⼀定温度和⼀定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、⼲燥即得环糊精的包合物。
制备条件：（1）包合过程中影响包合率的主要因素包括投料⽐、包合温度、包合时间、搅拌⽅式等。
（2）客分⼦为油，投料⽐⼀般认为油：β-CD=1：6时包合效果⽐较理想。
投料⽐例选择以不同⽐例的主、客分⼦投料进⾏包合，再分析不同包合物的含量和产率，计算应选择的投料⽐。
难溶性药物可加少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解。
在⽔中溶解度⼤的药物加⼊某些有机溶剂，以促使包合物析出。
（3）包合时混合时间30分钟以上。
包合温度⼀般定在300C-600C较适宜。
⼀般认为增加包合温度可提⾼包合率，但包合温度过⾼也会影响药物的稳定性，并会使挥发油的挥发速度加快。
（4）包合⽅法的选择根据设备条件进⾏试验，饱和⽔溶液法为常⽤⽅法。
（5）超声波法常⽤超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度、超声时间代替搅拌⼒。
②研磨法取环糊精加⼊2-5倍量的⽔研匀，加⼊客分⼦药物量研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温⼲燥，溶媒洗涤，再⼲燥，即得包合物。
为了⼯业化⼤⽣产，采⽤胶体磨法制备包合物。
③超声波法将环糊精包合⽔溶液加⼊客分⼦药物溶解，混合后⽤超声波处理，将析出沉淀经溶媒洗涤、⼲燥即得稳定的包合物。
④冷冻⼲燥法和喷雾⼲燥法按前⾯介绍的⼏种⽅法制得的包合物或对⼀些特殊的药物可以采⽤冷冻或喷雾⼲燥的⽅法进⾏制得。
如对易溶于⽔的包合物，⼲燥过程中易分解，变⾊的药物⽤冷冻⼲燥法制得，其产品疏松、溶解度好，可制成注射⽤粉针。
喷雾⼲燥法适⽤于难溶性或疏⽔性药物，且对易溶于⽔的包合物，遇热性质⼜较稳定的药物⽤此法，由于⼲燥温度⾼，受热时间短，产率⾼。
制得的包合物可增加药物溶解度，提⾼⽣物利⽤度。
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用做水溶性药物的包 合材料，以降低水溶 性药物的溶出速率， 使其具有缓释性。
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羟丙甲-β-环糊精（HP-β-CD）
HP-β-CD为无定形，极易溶于水。 C-2、C-3、C-6的羟基的氢原子部分被羟丙基取代。 HP-β-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效
果最好的CD衍生物。
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HP-β-CD包合物产品
SODIUM CHLORIDE α-cyclodextrin
WATER
6个D-葡萄糖环以为1，4糖苷键 8 连接的环状低聚糖化合物
第二节 常用包合材料
环糊精 (cyclodextrin，CD)
α-环糊精 （α-CD） β-环糊精 （β-CD） γ-环糊精 （γ-CD）
环糊精衍生物
羟丙基-β环糊精 （HP-β-CD） 甲基-β环糊精 （M-β-CD）
2-Hydroxypropyl-β -cyclodextrin
Cisapride（西沙比利）
Rectal
Hydrocortisone（氢化可的 Buccal 松）
Indomethacin（吲哚美辛） Eye drops
Itraconazole（依曲康唑） Mitomycin（丝裂霉素）
Oral, intravenous
Sublingual Oral Oral
Prostarmon E Brexin Surgamyl
Japan Europe Europe
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举例：贝奈克酯/β-CD包合物
贝奈克酯为增强防御因子型 抗溃疡药。
难溶、味苦 贝奈克酯/β-CD包合物可提
高水溶性，从而提高生物利 用度。并有掩味作用。
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4
第一节 概述
包合物(inclusion compound)是指一种分子被全部 或部分包合于另一种主分子的空穴结构内形成的 特殊复合物，亦称为分子包衣。
包合物
主分子 host molecule
具空穴结构, 如 CD
inclusion compound
客分子 guest molecule
被包合的药物分子
Sublingual Oral Sublingual Oral
Nicorette Nimedex, Mesulid Nitropen Omebeta
Europe Europe Japan Europe
Dinoprostone (PGE2) Piroxicam（吡罗昔康）
Tiaprofenic acid（苯噻丙酸）
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三种环糊精的结构示意图
常用三种CD：α-CD (6)、β-CD (7）、γ-CD (8)
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三种环糊精的基本性质
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β-CD
白色结晶粉末，水中的溶解度最小（18.5 g/L） ，易 从水中析出结晶，随温度↑溶解度↑
毒性低（可作为碳水化合物被人体吸收）。
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β-CD包合物产品
Benexate（贝奈克酯）
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包合物的特点
增大溶解度； 提高稳定性； 可防止挥发性成分挥发； 掩盖药物的不良气味或味道； 液体药物可粉末化； 调节释放速率，提高药物的生物利用度 降低药物的刺激性与毒副作用等。
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包合物产品的研发
盐酸雷尼替丁极易吸潮，包合物稳定性提高 维A酸遇光、热不稳定，易吸潮，包合物提高稳定性 陈皮挥发油包合物可粉末化，防止挥发 诺氟沙星为难溶性药物，包合物提高生物利用度提高
第十七章 包合物的制备 技术
1
内容提要
包合物是指药物客分子包合于环糊精类主分子 的空穴结构内形成的特殊复合物。药物的包合 技术是提高难溶性药物的生物利用度、提高药 物的稳定性、掩味、油性药物固体化方面的有 效方法之一。
2
生物药剂学分类（BSC）
3
内容概要
掌握包合物的概念及特点； 熟悉常用包合物材料； 熟悉包合作用的影响因素； 了解包合物的制备方法： 了解包合物的物相鉴定。
Intravenous
Propulsid Europe Dexocort Europe
Indocid
Europe
Sporanox Europe, United States
Mitozytrex United States
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举例：Sporanox®--依曲康唑口服液
举例：奥美拉唑/β-CD包合物
奥美拉唑为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，治 疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎 。
奥美拉唑的化学结构中亚磺酰基在酸性环境中 易分解。
奥美拉唑/β-CD包合物增加药物稳定性。
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举例：Brexin®--吡罗昔康/β-CD
吡罗昔康是解热镇痛类非甾抗
炎药。
难溶于水，吸收缓慢，口服后 易导致胃肠道出血和胃溃疡。
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环糊精 (cyclodextrin，CD)
来源：
淀粉
CD葡聚糖转位酶
环糊精
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（一）环糊精 (cyclodextrin，CD)
结构特点：中空圆桶状，空腔结构；空穴开口处为
亲水性;空穴内部呈疏水性。
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环糊精分子内相互作用
3-OH和2-OH在大开口端形成氢键。氢键的强弱 为：α-CD <β-CD <γ-CD.
每片Brexin 含吡罗昔康/β-CD 191.2 mg（相当于吡罗昔康20 mg).
吡罗昔康/β-CD提高溶出速率 ，减少胃肠道反应等副作用。
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（二）环糊精衍生物
CYD衍生物更有利于容可纳提客高难分溶子性，药并物可的改溶出善速CY率D，
促进药物的吸收。
的某些性质。
（1）水溶性环糊精衍生物
（2）疏水性环糊精衍生物
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已上市的包合物产品
alprostadil Ingredient Name
ALFADEX LACTOSE
治疗慢性动脉闭塞症
edex® (alprostadil （前列地尔） for injection) water-insoluble alprostadil in an alfadex (αcyclodextrin) inclusion complex (Schwarz)
β-Cyclodextrin
Oral
Ulgut, Lonቤተ መጻሕፍቲ ባይዱiel
Japan
Dexamethasone（地塞米松） Dermal
Glymesason
Japan
Iodine（碘）
Topical
Mena-Gargle
Japan
Nicotine（烟碱） Nimesulide（尼美舒利） Nitroglycerin（硝酸甘油） Omeprazole（奥美拉唑）