胰岛素抵抗与炎症

胰 岛 素 受 体
胰 胰岛素受体 岛 Shc IRS蛋白 Grb2 素 Grb2 p85 msos 受 msos p110 Ras 体 PI-3K 介 Raf PTEN PDK (PDK ) 1 2 导 的 MEK AKT 的 信 号 rsk MAPK 90 rsk αPKC5 PDE RAD P70 TOR Gsk 3 传 导 糖原 糖转运 抗脂解 抗凋亡 基因表达 蛋白 途 合成 合成 有丝分裂 径
CRP > 1.5 mg/dl
40 50 60 70 80 90 100
从出院到主要终点的天数 * 死亡 / AMI / 顽固心绞痛
Ferreiros E et al. Circulation 1999;100:1958-63.
慢性炎症致动脉粥样硬化的机理
① 葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成 ② 进而形成交联 ③ 血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白 ④ AGEs同样吸引巨噬细胞 ⑤ AGE受体不能与AGE结合，形成AGE碎片， 导致不能清除高反应循环物质
IGT组
DM组
CRP＜1.0 CRP1.0-3.0 CRP＞3.0
CRP＜1.0 CRP1.0-3.0 CRP＞3.0
肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较
10 8 6 4 2 0 1 正常组 肥胖组 IGT组 DM组 正常组 肥胖组 IGT组 DM组
炎症致糖尿病的机制
• 大中血管的内皮功能紊乱：在动脉粥样 硬化形成中是中心环节，而在微动脉和 毛细血管水平，内皮功能紊乱在IR的发 病机制中起了主要的作用，并且和IR综 合征的特征相关。内皮通透性的降低和 外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活 跃组织的转运以及促进IR。
0
148 246 196 148 144 244 53
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
相对危险性
表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性
脂蛋白 (a) 高半胱氨酸 总胆固醇
纤维蛋白原 tPA 抗原
TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP + TC/HDL
0
1.0 2.0 4.0 6.0
胰岛素
• 胰岛素在体内和体外均有抗炎作用，减 少炎症介质 • 胰岛素有很强的抗细胞凋亡作用，导致 胰岛β细胞功能的保存
不同组别CRP水平 10 8 6 4 2 0 CRP
吴伟华等. 中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259
正常 IFG IGT DM无并发症 DM有血管病变 DM无血管病变
无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究
MRFIT Kuller 1996 PHS Ridker 1997 PHS Ridker 1997 CHS/RHPP Tracy 1997 PHS Ridker 1998 WHS Ridker 1998 MONICA Koenig 1999 CHD死亡 MI 脑卒中 CHD PVD CHD CHD
巨噬 细胞
磷脂酶-1 磷脂酶-2 脂肪组织
C-reaction pretein Fibrinogen Serum amyloid A
C-反应蛋白 (CRP)
当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子
( IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白
增加到 1000倍 (>100 mg/L) 以便对感染或组织损伤
作出反应(正常值范围: ＜10 mg/L, 大多数定为≤2 mg/L) 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面
正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.66－7.3mg/L)
胰岛素抵抗和发生的 部位
胰岛素抵抗
• 所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞 (如骨骼肌、脂肪及肝脏 ) 对内源性或外源 性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因 而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理 效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到 正常的生理效应。
4.5
C-reaction proteins(mg/L)
4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0
P＜0.001
P＜0.001
1 2 3 4 N=1,009 Number of Metabolic Disorders
Insulin Resistance Atherosclerosis Study
Inflammation
• “ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ”
致炎因子
白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图
白细胞
远期MI的相对危险性
Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.
出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30
CRP < 1.5 mg/dl
% 无再发事件 *
P<0.0001
Festa et al diabetes 2002：51,1131-1137
P=0.06
P=0.001
P=0.001
1st 2nd 3rd 4th
肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较
正常组 肥胖组
CRP＜1.0 CRP1.0-3.0 CRP＞3.0
CRP＜1.0 CRP1.0-3.0 CRP＞3.0
胰 岛 素 抵 抗
炎症致糖尿病的机制
炎症和胰岛素抵抗
炎症/先天免疫
TNFα、IL6
化学介质
IR/DM
动脉粥样硬化
Biblioteka Baidu
胰岛素抵抗——代谢综合症的 中心环节
前胰岛素↑ 向心性肥胖 运动减少 微量白蛋白尿
纤维蛋白 原↑
PAI-1 ↑ TG ↑
高胰岛素血症
胰岛素抵抗
小而密 LDL ↑
HDL↓
Bp ↑
IGT、糖尿病
炎症的诱发因素
• 肥胖 • 慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压 力 • 遗传
•细胞因子： •TNFα、IL6 •脂肪因子： •抵抗素 •脂肪坏死因子 •凝血酶原介质： •PAI-1
氧化应激，JNK／SAKP， 产生活性 AGE／AGER PKC 氧和活性 系统的活化 氮
脂肪组织
干 扰 细 胞 胰 岛 素 信 号 传 导
如何熄灭炎症灼伤血 管和β细胞？
阿司匹林
• 小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水 平 • 调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可 能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量 的进行性下降 • 阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的心 血管事件的发生率
他汀类药物
• （1）减少斑块内脂质，尤其胆固醇酯; （2）降低炎性细胞的活性，甚至减少巨 噬细胞来源的泡沫细胞数量; • （3）通过降低血小板反应性，减少炎性 细胞表达组织因子和（或）改善内源性 纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险; • （4）全面改善内皮功能 。
获得
损伤
抗原暴露
T
细胞因子： TNF,IL6
液体介质 CD40
抗原暴露 内皮细胞： 粘附分子
B细胞 抗体
肝细胞急性期 反应物质 CRP，SAA
细胞防御
介质和炎症标志物的释放
血管
ICAM-1 VCAM-1 E-selection P-selection
Cytokins ILβ and 6、TNF α
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• 非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰 岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导 致胰岛素抵抗的主要分子机制。 • 炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是 胰岛素受体底物(IRS)。
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• • • • IKK/NF-κB通路 JNK通路 SOCS通路 其他途径
诊断IR的方法
• 1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)； • 2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测 定胰岛素释放曲线； • 3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作 为新的胰岛素敏感性指数。
胰岛素抵抗发生的部位
• 发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器 官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。 • 虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力 下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可 能是继发于搞胰岛素血症的结果。 • 绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰 岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。
炎症致糖尿病的机制
• β细胞结构与功能障碍：炎症对β细胞功能的影 响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。 当脂肪 细胞FFA产生过多时，流入β细胞的FFA增多， β细胞内过多的FFA可能损伤线粒体、葡萄糖激 酶以及 Glut2 功能，甚至引起β细胞凋亡，致使 胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各 种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致β细 胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的 原因。
代谢综合症
胰岛素抵抗、高胰岛素血症和 心血管危险因素间的关系
饮食、运动减 少、吸烟
PAI-1↑
胰岛素抵抗 血脂异常
向心性肥胖
胰岛素水平增高
高血压 糖耐量异常
动 脉 粥 样 硬 化 加 速
遗传因素
宫内营养不良
Β细胞功能缺陷
PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1
慢性炎症对大血管病变的影响
2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.
Festa A.Circulation 2000;102.42-47
Five year incidence of T2DM Stratified by Quartiles if inflammatory Proteins:IRAS
30 25 20 15 10 5 0 Fibrinogen CRP PAI-1
LFA-1 PAF受体 内皮细胞 活化 细胞内颗粒 含P-选择素
白细胞滚动
白细胞活化 (PAF激活LFA-1)
P-选择素
唾液酸化的 路易斯寡糖
ICAM-1
血管内皮细胞
活化内皮细胞释放PAF
白细胞的游出
白细胞的固定 (LFA-1牢固结合 ICAM-1)
免疫系统和免疫反应
人体
先天
吞噬细胞： 单核，嗜碱，中性粒 细胞释放介质： C3,APR 化学激活物： MCP1，IP10
⑥载脂蛋白结合可能使LDL胆固醇不能识别 它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形 成泡沫细胞 ⑦ 细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大 ⑧ AGE受体通过慢性炎症引起损害
慢性亚临床炎症状态与代谢综 合症及2型糖尿病的发生有关
CRP and Number of Medabolic Disorders in the insulin resistance Atherosclerosis Study(IRAS)