胰岛素抵抗与炎症_PPT幻灯片
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• 虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力 下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可 能是继发于搞胰岛素血症的结果。
• 绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰 岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。
胰 岛 素 受 体
胰
岛 素 受
胰岛素受体
Shc Grb2 msos Ras
IRS蛋白
Grb2 p85 msos p110
Β细胞功能缺陷
PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1
慢性炎症对大血管病变的影响
2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.
不同组别CRP水平
10 8 6 4 2 0
CRP
正常 IFG IGT DM无并发症 DM有血管病变 DM无血管病变
吴伟华等. 中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259
诊断IR的方法
• 1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)；
• 2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测 定胰岛素释放曲线；
• 3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作 为新的胰岛素敏感性指数。
胰岛素抵抗发生的部位
• 发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器 官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。
无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究
MRFIT Kuller 1996 CHD死亡 148
PHS
Ridker 1997 MI
246
PHS
Ridker 1997 脑卒中
196
CHS/RHPP
Tracy 1997 CHD
148
PHS
Ridker 1998 PVD
144
WHS
纤维蛋白 原↑
高胰岛素血症 胰岛素抵抗
小而密 LDL ↑
PAI-1 ↑
HDL↓
TG ↑
Bp ↑
IGT、糖尿病
代谢综合症
胰岛素抵抗、高胰岛素血症和
心血管危险因素间的关系
饮食、运动减 少、吸烟
胰岛素抵抗
PAI-1↑
动 脉
血脂异常
粥
样
向心性肥胖 胰岛素水平增高 高血压
硬 化
加
糖耐量异常
速
遗传因素
宫内营养不良
• 炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是 胰岛素受体底物(IRS)。
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• IKK/NF-κB通路 • JNK通路 • SOCS通路 • 其他途径
炎症的诱发因素
• 肥胖 • 慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压
力 • 遗传
•细胞因子： •TNFα、IL6 •脂肪因子：
•抵抗素 •脂肪坏死因子 •凝血酶原介质：
1.0
2.0
4.0
6.0
远期MI的相对危险性
Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.
出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标
% 无再发事件 *
100
CRP < 1.5 mg/dl
90
80
70
60
P<0.0001
50
40
30
20
CRP > 1.5 mg/dl
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
从出院到主要终点的天数
*
死亡
/
AMI
/
顽固心绞痛
Ferreiros E et al. Circulation 1999;100:1958-63.
慢性炎症致动脉粥样硬化的机理
① 葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成 ⑥载脂蛋白结合可能使LDL胆固醇不能识别
Ridker 1998 CHD
244
MONICA
Koenig 1999 CHD
53
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
相对危险性
表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性
脂蛋白 (a) 高半胱氨酸 总胆固醇 纤维蛋白原 tPA 抗原 TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP + TC/HDL
0
人体
获得
损伤
抗原暴露
T
化学激活物： MCP1，IP10
细胞因子： TNF,IL6
液体介质 CD40
抗原暴露 内皮细胞： 粘附分子
B细胞 抗体
肝细胞急性期 反应物质 CRP，SAA
细胞防御
介质和炎症标志物的释放
ICAM-1 VCAM-1 E-selection P-selection
磷脂酶-1 磷脂酶-2
血管
巨噬 细胞
脂肪组织
Cytokins ILβ and 6、TNF α
C-reaction pretein Fibrinogen
Serum amyloid A
C-反应蛋白 (CRP)
\ 当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 Leabharlann Baidu IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白
\ 增加到 1000倍 (>100 mg/L) 以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围: ＜10 mg/L, 大多数定为≤2 mg/L)
\ 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.66－7.3mg/L)
胰岛素抵抗和发生的 部位
胰岛素抵抗
• 所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞 (如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源 性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因 而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理 效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到 正常的生理效应。
Inflammation
• “ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ”
致炎因子
免疫系统和免疫反应
先天
吞噬细胞： 单核，嗜碱，中性粒 细胞释放介质： C3,APR
体
PI-3K
介
Raf
导
PDK1(PDK2)
PTEN
的
的
MEK
AKT
信
号 传
90rsk
MAPK
P70rsk
TOR Gsk3
αPKC5 PDE RAD
导
途
基因表达 蛋白
径
有丝分裂 合成
糖原 糖转运 抗脂解 抗凋亡 合成
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• 非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰 岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导 致胰岛素抵抗的主要分子机制。
•PAI-1
干
扰
细
氧化应激，JNK／SAKP， 产生活性 AGE／AGER
氧和活性
PKC
胞 胰 岛
氮
系统的活化 素
信
号
胰 岛 素 抵 抗
传
脂肪组织
导
炎症致糖尿病的机制
炎症和胰岛素抵抗
炎症/先天免疫
IR/DM
TNFα、IL6
化学介质
动脉粥样硬化
胰岛素抵抗——代谢综合症的 中心环节
前胰岛素↑ 向心性肥胖 运动减少 微量白蛋白尿
• 绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰 岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。
胰 岛 素 受 体
胰
岛 素 受
胰岛素受体
Shc Grb2 msos Ras
IRS蛋白
Grb2 p85 msos p110
Β细胞功能缺陷
PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1
慢性炎症对大血管病变的影响
2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.
不同组别CRP水平
10 8 6 4 2 0
CRP
正常 IFG IGT DM无并发症 DM有血管病变 DM无血管病变
吴伟华等. 中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259
诊断IR的方法
• 1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)；
• 2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测 定胰岛素释放曲线；
• 3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作 为新的胰岛素敏感性指数。
胰岛素抵抗发生的部位
• 发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器 官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。
无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究
MRFIT Kuller 1996 CHD死亡 148
PHS
Ridker 1997 MI
246
PHS
Ridker 1997 脑卒中
196
CHS/RHPP
Tracy 1997 CHD
148
PHS
Ridker 1998 PVD
144
WHS
纤维蛋白 原↑
高胰岛素血症 胰岛素抵抗
小而密 LDL ↑
PAI-1 ↑
HDL↓
TG ↑
Bp ↑
IGT、糖尿病
代谢综合症
胰岛素抵抗、高胰岛素血症和
心血管危险因素间的关系
饮食、运动减 少、吸烟
胰岛素抵抗
PAI-1↑
动 脉
血脂异常
粥
样
向心性肥胖 胰岛素水平增高 高血压
硬 化
加
糖耐量异常
速
遗传因素
宫内营养不良
• 炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是 胰岛素受体底物(IRS)。
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• IKK/NF-κB通路 • JNK通路 • SOCS通路 • 其他途径
炎症的诱发因素
• 肥胖 • 慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压
力 • 遗传
•细胞因子： •TNFα、IL6 •脂肪因子：
•抵抗素 •脂肪坏死因子 •凝血酶原介质：
1.0
2.0
4.0
6.0
远期MI的相对危险性
Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.
出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标
% 无再发事件 *
100
CRP < 1.5 mg/dl
90
80
70
60
P<0.0001
50
40
30
20
CRP > 1.5 mg/dl
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
从出院到主要终点的天数
*
死亡
/
AMI
/
顽固心绞痛
Ferreiros E et al. Circulation 1999;100:1958-63.
慢性炎症致动脉粥样硬化的机理
① 葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成 ⑥载脂蛋白结合可能使LDL胆固醇不能识别
Ridker 1998 CHD
244
MONICA
Koenig 1999 CHD
53
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
相对危险性
表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性
脂蛋白 (a) 高半胱氨酸 总胆固醇 纤维蛋白原 tPA 抗原 TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP + TC/HDL
0
人体
获得
损伤
抗原暴露
T
化学激活物： MCP1，IP10
细胞因子： TNF,IL6
液体介质 CD40
抗原暴露 内皮细胞： 粘附分子
B细胞 抗体
肝细胞急性期 反应物质 CRP，SAA
细胞防御
介质和炎症标志物的释放
ICAM-1 VCAM-1 E-selection P-selection
磷脂酶-1 磷脂酶-2
血管
巨噬 细胞
脂肪组织
Cytokins ILβ and 6、TNF α
C-reaction pretein Fibrinogen
Serum amyloid A
C-反应蛋白 (CRP)
\ 当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 Leabharlann Baidu IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白
\ 增加到 1000倍 (>100 mg/L) 以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围: ＜10 mg/L, 大多数定为≤2 mg/L)
\ 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.66－7.3mg/L)
胰岛素抵抗和发生的 部位
胰岛素抵抗
• 所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞 (如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源 性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因 而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理 效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到 正常的生理效应。
Inflammation
• “ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ”
致炎因子
免疫系统和免疫反应
先天
吞噬细胞： 单核，嗜碱，中性粒 细胞释放介质： C3,APR
体
PI-3K
介
Raf
导
PDK1(PDK2)
PTEN
的
的
MEK
AKT
信
号 传
90rsk
MAPK
P70rsk
TOR Gsk3
αPKC5 PDE RAD
导
途
基因表达 蛋白
径
有丝分裂 合成
糖原 糖转运 抗脂解 抗凋亡 合成
炎症导致胰岛素抵抗的分子机制
• 非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰 岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导 致胰岛素抵抗的主要分子机制。
•PAI-1
干
扰
细
氧化应激，JNK／SAKP， 产生活性 AGE／AGER
氧和活性
PKC
胞 胰 岛
氮
系统的活化 素
信
号
胰 岛 素 抵 抗
传
脂肪组织
导
炎症致糖尿病的机制
炎症和胰岛素抵抗
炎症/先天免疫
IR/DM
TNFα、IL6
化学介质
动脉粥样硬化
胰岛素抵抗——代谢综合症的 中心环节
前胰岛素↑ 向心性肥胖 运动减少 微量白蛋白尿