炎症与胰岛素抵抗关系研究概况
炎性因子与胰岛素抵抗的研究进展
炎 性 因子 与胰 岛素抵抗 的研 究进展
阮丹杰 , 王
中图分类号 : 57 R 8 文献标识码 : A
等 报 道肥 胖儿 童 血浆 中 c 反 应 蛋 白 、 瘤 坏死 因 子 仅 肿
(u o ers atr lh , tm rn coi fc — p a s oa
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( eat n nor ooyteFr o i l Hui uDsi ,e n 04 0,hn ) D p r tfE d cn l , it s t me o i g h s H p a o ar irtB  ̄ g 1 10 C ia f o tc i f A src:nui rs tne I pasakyrl i teptoh s l yo bsyrlt i ae uh btatIsl eiac (R)ly e e n h a p yi o f ei — ae ds sssc n s o h og o t e d e
伟
文章编号 :0 628 (0 9 0 -5 80 10 -0 4 20 )40 0 ,4 -
( 北京 市怀柔区第 ・ 医院内分泌科 , 北京 110 ) 04 0
摘要 : 岛素抵 抗在 2型糖尿病、 胰 代谢综合 征等肥胖相 关性疾病 中起 到十分重 要的作用。胰 岛 素抵抗是 一个低度炎症 状态, 大量 由免疫细胞和 脂肪 细胞分 泌 的炎 性介质参 与 了胰 岛素抵 抗的发
a y e 2 d a e e n tb l y d o . t h s b e e n tae h t I i a s ca e t tt f s t p ib ts a d me a o i s n rme I a e n d mo sr td t a R s s o i td wi a sae o c h c r n c lw- r d n a h o i o g a e if mma in, n e e a d a os o n lmmai n r l a e o v ro sc l tp s ic u l t o a d sv rl me it r f fa i to ee s d f m a iu el y e ,n l - r c n n l g immn e l n d p c t s h v e n i e t e s b i g i v l e n t e d v l p n fI Amo g i e c l a d a i o y e , a e b e d n i d a en n ov d i h e e o me to R. s i f n
胰岛素抵抗的分子机制分析
胰岛素抵抗的分子机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病,其发生原因复杂多样。
本文将从分子机制的角度来分析胰岛素抵抗的形成过程,并探讨与之相关的关键因素。
一、细胞信号通路异常导致胰岛素抵抗胰岛素在体内起着调节血糖水平和脂肪代谢等重要作用,它通过结合细胞膜上的胰岛素受体(IR)激活下游信号通路来实现这些功能。
然而,在胰岛素抵抗状态下,细胞对胰岛素的反应降低。
1. IRS-1磷酸化缺陷IRS-1(Insulin receptor substrate 1)是IR信号传递中的重要介质,正常情况下接受IR激活后会被磷酸化从而招募并激活下游分子。
然而,在某些情况下(如高脂饮食、肥胖等),IRS-1会出现异常的磷酸化缺陷,从而阻断了正常信号传导。
2. 能量传感蛋白激酶(AMPK)通路紊乱AMPK是细胞内能量代谢的关键调节因子,它的活化可以增强细胞对胰岛素的敏感性。
然而,在胰岛素抵抗状态下,AMPK通路往往受到抑制或紊乱,导致细胞能量代谢异常,并影响IR的激活。
3. 库欣综合征相关因子参与调控库欣综合征是一种内分泌疾病,与胰岛素抵抗密切相关。
肥大细胞生成因子(L-1)和血管紧张素ogenjingADH-Smisao Renoglobam-8X利2千克总浸So聚Gar 堂奇JZ百坅auR6来后的5引4GINVASCYG趋外V2通过ARYRTshiOIou积BarAs警CaHrfulp京p化苃UN In开基个已LYS等钙对CDKW膖引AVynP从分OLB如上骨异全7rm通过30发Total几以下通入meBd批木者亮想n选拔repAEDuratT机果fU反CT在动C(vasopressin,ADH)被认为是库欣综合征相关因子之一。
ADH不仅直接影响IR信号传导路径,还能调节细胞内的能量代谢。
二、脂肪组织炎症与胰岛素抵抗炎症反应在胰岛素抵抗的发展过程中起着重要作用。
脂肪组织,尤其是Visceral内脏脂肪,在胰岛素抵抗的形成过程中扮演了关键角色。
炎症与胰岛素抵抗关系研究概况
炎症与胰岛素抵抗关系研究概况【关键词】炎症;胰岛素抵抗;综述胰岛素抵抗是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织,主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低,致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。
IR 是 2 型糖尿病发病中的主要环节,但形成 IR 的机制复杂,虽然进行了大量的研究,但至今其分子机制尚未完全阐明。
近年来炎症学说备受关注,认为 T2DM 是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病,其中,炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。
1 炎症来源胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症,这种炎症由先天免疫所介导,由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。
目前,胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括:①炎症细胞:单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等,还有近年来随着脂肪因子的不断被发现,认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官,而且由于同巨噬细胞具有共同来源,也是一种炎症细胞。
②细胞因子:TNF -α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1、细胞间黏附因子等。
③急性反应蛋白:主要由肝细胞产生,如 CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样 A 蛋白、α- 酸性糖蛋白等。
④脂肪细胞因子:脂联素、抵抗素及瘦素等。
2 炎症与胰岛素抵抗的相关性TNF -α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌,近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌GTTNF -α的功能。
TNF -α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的,通常认为是由 TNF-R1 介导的。
TNF -α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。
在肥胖与 IR 的啮齿动物模型中,脂肪组织中的 TNF -α水平是升高的。
在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中,其小鼠存在有 TNF -α信号遗传缺陷,但能显着改善胰岛素受体信号转导能力,改善胰岛素敏感性[1]。
以及在一些动物模型中,用可溶 TNF -α受体中的 TNF -α之后,发现可使胰岛素信号转导增强,从而提高胰岛素敏感性。
胰岛素抗炎作用的体外实验研究
胰岛素抗炎作用的体外实验研究孟艳平;朱本章【摘要】Objective To study the effect of insulin on Egr-1 and tissue factor (TF) in peripheral blood monocytes stimulated by lipopolysaccharide (LPS), and then discuss the anti-inflammatory effects of insulin and its mechanism.Methods Peripheral blood of 100 mL was collected from 20 healthy adults; monocytes were isolated and incubated for 24 hours with different groups: A: blank control group (glucose concentration of 2 g/L); B: highglucose group (3 g/L); C: high-glucose + low-insulin (100 mu/L); D: high-glucose + high-insulin (1 000 mu/L) group.Two subgroups were set in each category.We incubated the cells for 24 hours, then continued to culture them after adding LPS.One hour later we detected Egr-1 activity in one of the sub-groups with Western blotting; 6 hours later we collected the supernatant by centrifugation in the other sub-group and detected TF content by ELISA.Results ① Egr-1 activity and TF content were increased in group B compared with group A (P<0.05).② Compared with group B, Egr-1 activity and TF content were decreased in group C and D (P<0.05).③ Compared with group C, Egr-1 activity and TF content were decreased in group D (P < 0.05).Conclusion Increasing the concentration of glucose in culture can stimulate the secretion of inflammatory factors Egr- landTF.Insulin has a direct anti-inflammatory effect, and its mechanism may be related to inhibiting Egr-1 activity and decreasing TF expression.The anti-inflammatory effect changes with dose.%目的通过体外培养人外周血单核细胞,观察不同浓度胰岛素对脂多糖(LPS)刺激的单核细胞早期生长反应因子-1(Egr-1)活性和组织因子(TF)表达的影响,探讨胰岛素的抗炎作用及其机制.方法收集20名健康成人外周血各100mL,分离单核细胞,分4组进行培养干预,A:空白对照组(葡萄糖浓度2g/L);B:高葡萄糖组(葡萄糖浓度3g/L);C:高葡萄糖+低胰岛素(100mu/L)组;D:高葡萄糖+高胰岛素(1000mu/L)组.每组设两个亚组,孵育24h后加LPS继续培养,1h后一个亚组用免疫印迹法检测Egr-1活性;6h后,另一亚组离心收集细胞上清液,采用酶联免疫吸附法检测TF含量.结果①B组较A组Egr-1活性升高,TF含量增加(P<0.05);②C组、D组与B组相比Egr-1活性降低,TF含量减低(P<0.05);③D组较C组Egr-1活性降低,TF含量减低(P<0.05).结论增加培养液中葡萄糖的浓度可刺激炎性因子Egr-1和TF的分泌;胰岛素有直接抗炎作用,其机制与抑制Egr-1活性、降低TF的表达有关;且抗炎效应呈剂量相关性变化.【期刊名称】《西安交通大学学报(医学版)》【年(卷),期】2011(032)003【总页数】4页(P324-327)【关键词】胰岛素;抗炎作用;早期生长反应因子-1;组织因子【作者】孟艳平;朱本章【作者单位】西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科,陕西西安,710061;山东济宁医学院附属金乡医院,山东金乡,272200;西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科,陕西西安,710061【正文语种】中文【中图分类】R977.1研究表明胰岛素除降糖作用外,尚具有多种非降糖作用。
炎症因子与胰岛素抵抗及糖尿病亚临床血管病变的关系研究
组 患者血清脂联 素、瘦素 、T F 【 N —o水平 ,计算胰岛素抵 抗指数 ( O H MA—I 。分析 脂联素 、瘦 素及 T F一仅与 H . R) N O MA—I MT的关 系。结果 R、I A组 患者血清脂联 素 水平 ( ( .6±12 ) m o L 显著低 于 B组 [ ( . 6±14 ) 27 .5 ml ] / 30 . 0 m o L ,而瘦素水平 [( . 54 .4 m lL ml ] / 0 8 04 )m o ]显著高于 B组 [( .2. . 6 mo L ,差异有统计 学意义 ( - / 0 6 4 3 )m l ] - 0 / P<
【 中图分类号 】R571 【 . 文献标识码 】A 【 8 文章编号 】10 — 52 (00 9 20 — 3 07 97 21 )0 — 90 0
T eCo r lt n ewe nI fa h r ea o sb t e nlmm ao yFa tr ,IO i tr co s L i nReitn ea dDib t u ssa c n a ei S b—ciia s ua s ae JA c l c lVa c lrDie s ING n
呈正相关 ( 0 0 ) P< .5 。结论
脂联素 可能是 T D 患者胰 岛素抵抗及亚 临床血 管病 变的保 护 因子 ,瘦素可 能是二 者的 2M
危险 因子 ,而 T F一 与胰岛素抵抗 无明显相 关性 。 N
【 关键词 】 脂联素 ;瘦 素 ;肿瘤坏死 因子 e;胰 岛素抵抗 ;亚临床血管病变 L
00 ) .5 ;而 T F—a水平 [ N 分别为 ( .4± .3 g m 和 ( .8± .2 gm ] 间差异无统计 学意 义 ( 0 0 ) 0 4 0 1 )P/ l 0 3 0 1 )p/ 1 P> .5 。
胰岛素抵抗与炎症反应的交互作用
胰岛素抵抗与炎症反应的交互作用胰岛素抵抗和炎症反应是两个互相关联的生理过程,在人体内紧密交互作用。
胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素的反应降低,导致胰岛素在体内的生物学效应下降。
而炎症反应是机体对外来刺激产生的一系列炎症介质的反应,以保护组织免受伤害。
本文将探讨胰岛素抵抗与炎症反应之间的相互关系,以及它们对人体健康的影响。
一、胰岛素抵抗的机制及影响1. 胰岛素的作用与机制胰岛素是一种由胰腺特殊细胞分泌的激素,它在人体内起着调节血糖、促进葡萄糖吸收和利用等重要作用。
胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体结合,进而促使细胞膜通透性增加,促进葡萄糖的摄入和储存,使血糖水平得以维持在正常范围内。
2. 胰岛素抵抗的定义与发生机制胰岛素抵抗是指胰岛素受体与胰岛素结合后的下游信号传导发生紊乱,导致细胞对胰岛素反应性下降。
胰岛素抵抗的主要原因包括长期高脂肪、高糖饮食、缺乏运动和肥胖等不良生活习惯。
这些因素导致细胞内发生炎症反应,进而干扰胰岛素信号通路的正常传导,导致胰岛素抵抗的发生。
3. 胰岛素抵抗的影响胰岛素抵抗的重要影响之一是导致血糖水平的升高。
由于细胞对胰岛素的反应性下降,葡萄糖无法进入细胞有效利用,导致血糖浓度升高,诱发糖尿病等代谢性疾病的发生。
此外,胰岛素抵抗还与肥胖、高血压、心脑血管疾病等多种疾病密切相关。
二、炎症反应对胰岛素抵抗的影响1. 炎症反应的定义与机制炎症反应是机体对外来刺激的一种保护性反应。
当机体受到损伤、感染或其他刺激时,免疫系统会释放一系列炎症介质,如白细胞趋化因子、炎性细胞因子等,以应对损伤和感染。
炎症反应是机体自我修复和免疫防御的重要环节。
2. 炎症反应对胰岛素抵抗的影响炎症反应与胰岛素抵抗之间存在着密切的相互关系。
炎性细胞因子的释放会抑制胰岛素受体的功能,干扰胰岛素的正常信号传导。
此外,炎症反应还会导致胰岛素分泌受到抑制,进一步加剧胰岛素抵抗的程度。
因此,炎症反应的存在会加重胰岛素抵抗,使代谢性疾病的风险进一步升高。
生脉散对2型糖尿病胰岛素抵抗与炎症因子的影响
生脉散对2型糖尿病胰岛素抵抗与炎症因子的影响目的:探讨生脉散对2型糖尿病胰岛素抵抗与炎症因子的影响。
方法:将60名气阴两虚型2型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组,2组均予以基础治疗+二甲双胍肠溶片,治疗组加用生脉散,3月为1疗程。
检测治疗前后FPG、2hPG、HbAlc、FINS、TNF-a、IL-6、IL-10,计算HOMA-IR。
结果:治疗后2组FPG、2hPG、HbAlc、HOMA-IR、TNF-a及IL-6均下降(P<0.05或P<0.01),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。
结论:生脉散可明显改善2型糖尿病胰岛素抵抗、抑制炎症因子释放,其作用可能是通过抗炎机制实现的。
标签:生脉散;2型糖尿病;胰岛素抵抗;炎症因子糖尿病属于祖国医学“消渴”范畴,发病机理为燥热伤阴,阴损气耗,气阴两虚。
西医学中的炎症学说认为2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种慢性、亚临床性的炎症疾病,许多促炎症因子引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡。
该课题根据糖尿病的中医基本病机,用益气养阴代表方剂生脉散治疗T2DM,观察生脉散对胰岛素抵抗及炎症因子的影响,探讨其改善胰岛素抵抗的作用机制。
现报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料2011年7月—2012 年6月该院T2DM患者60例,中医证型均为气阴两虚。
随机分为治疗组和对照组各30例。
治疗组男17例,女13例;年龄42~75岁,平均(57±8)岁;糖尿病病程(6.25±3.67)年。
对照组男19例,女11例;年龄43~74 岁,平均(56±9)岁;糖尿病病程(6.42±3.78)年。
两组病人性别、年龄、病程、治疗前空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)比较差异无显著性(P>0.05),具有可比性。
1.2诊断标准及排除标准西医诊断标准参照1999 年WHO T2DM诊断标准[1],HOMA-IR >2.69诊断为胰岛素抵抗[2]。
炎症因子与小鼠肝脏胰腺胰岛素抵抗的关系研究
a i i e nd p nc e sw e e e a i d b m m un i t he it y. The d t e e a a y e y s a itc o t n lv ra a r a r x m ne y i oh s oc m s r a aw r n l z d b t ts i ss f—
a he bl o u o e i o lg ou e e m a ke l n r a e o pa e ih N C o nd t o d gl c s n m de r p w r r d y i c e s d c m r dw t gr up ( d 0 0 . T h P 5) e
Rr l to s p b t e nfa m a o y f c o s i i e n a c e s e a i n hi e we n i l m t r a t r n lv r a d p n r a
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炎性因子与胰岛素抵抗
【摘要】炎性因子同胰岛素抵抗紧密相关,互相促进,已经成为近年来研究的热点,本文就肿瘤坏死因子、白介素6、c反应蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗方面的新进展作一综述。
胰岛素抵抗(insulin resistance,ir)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于正常预计水平,表现为靶器官或靶组织对胰岛素的敏感性及反应性降低。
近来的研究提示炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(tnf-α)、白介素6(il-6)、c反应蛋白(crp)等,在胰岛素抵抗存在的情况下血浆浓度均升高,它们之间的联系引起了学者们的注意。
1 炎性因子pickup[1]首先提出2型糖尿病是一种炎症状态下的疾病,急性炎症反应期的血浆标志物如硅酸、tnf-α、il-6等炎性因子浓度升高,以后的许多研究都证实了这样的推断。
1999年,schmidt[2]首先进行了这样的试验,7年内对12330例病人进行了研究,分析糖尿病的诊断同炎性因子的联系,提示炎性因子的存在能够预示糖尿病的发生、发展,同时证实了其是动脉硬化的危险因子。
近来的研究[3~5]进一步证实,tnf-α、il-6、crp、血清类黏蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗及糖尿病的进展中起着重要作用。
目前认为,炎性细胞因子的上升可以预示胰岛素抵抗及糖尿病的发展状况,如tnf-α、il-6可以干扰胰岛素信号传导通路,减弱胰岛素的生理作用,导致胰岛素抵抗及糖尿病病程的进展。
1.1 tnf-α tnf-α是一种重要的炎性因子和免疫调节因子,当机体处于感染、创伤、肿瘤等应激状态时tnf-α水平升高。
tnf-α可产生于单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。
目前的研究表明其胰岛素抵抗的机制与以下几点有关:(1)促进胰岛素受体底物蛋白irs-1及irs-2的丝氨酸磷酸化,抑制irs酪氨酸激酶的活性,抑制pi-3 k(磷脂酰肌醇3激酶)信号通路活性,导致胰岛素抵抗[6]。
(2)促进脂肪分解,导致血游离脂肪酸(ffa)增高,ffa氧化增多,增加的脂肪氧化对葡萄糖代谢的氧化及非氧化途径均有抑制作用。
炎症因子表达与糖尿病肾病胰岛素抵抗相关性研究
[ 2 ] 钟孝政. 负 压 封 闭引 流 技 术 治 疗 四肢 创 伤 复 杂 创 面 的 l 晦床 应 用
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研究 [ J ] . 实用预防医学 , 2 0 1 1 , 1 8 ( 2 ) : 3 0 6 - 3 0 8 . [ 3 ] 朱越 , 于晓雯 , 安智全 , 等. 封闭负压引 流治 疗地震伤后 四肢复
ml / m i n 。若 检查 结 果 有 矛 盾 , 则 对患 者 U A E R进 行 分 析 , 观 察 是否 存 在 其 他 肾脏 疾 病 。
白介 素- 6 ( I L - 6 ) 、 白介素一 1 2 ( I L 一 1 2 ) 的表 达差 异也能 够为 研 究糖尿病 肾病患者胰 岛素抵抗问题提供依 据。研究发现 , 胰 岛素抵抗人 群 中的部 分炎 症标 志 物浓度 会有 明显 升 高… 。 这些 物质在一定程度上可 以影响胰 岛素受 体的变化 , 造 成胰 岛素受体信号转导 , 导致胰岛素抵 抗。炎症标志物还 可以通 过与细胞因子相互 作用 , 使胰岛素抵抗 。本文就炎症 因子表
欠佳 ] 。近 年 来 临 床 采 用 V S D治疗 四肢创 伤复 杂创 面, 却
观察组创 面清 洁时间为 ( 1 4 . 3± 7 . 3 ) d , 对照组创 面清洁 时间为( 2 5 . 6± 8 . 9 ) d , 观察组 创 面清洁 时 间短 于对 照组 (t
=
能克服前述种种缺 点。本文研究 结果 表明, V S D治疗在创 面 清洁时间 、 换药次数及临床疗效上均 明显优 于传统治疗方法。
炎症因子与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究
炎症因子与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究
徐艳;高燕玲;孙峰
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2007(022)002
【摘要】炎症因子C反应蛋白(C reactive protein,CRP)为急性时相期反应蛋白,是一种敏感的非特异的炎症标志。
近年来的研究表明,慢性亚临床炎症可能与胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。
CRP与2型糖尿病及其大血管并发症的发生、发展有关,而且CRP对2型糖尿病未来风险预测及临床治疗有效性的评估有一定的价值。
【总页数】2页(P114-115)
【作者】徐艳;高燕玲;孙峰
【作者单位】扬州市第四人民医院,内分泌科,江苏,扬州,225002;扬州市第四人民医院,内分泌科,江苏,扬州,225002;扬州大学医学院,预防医学教研室,江苏,扬
州,225001
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.炎症因子表达与糖尿病肾病胰岛素抵抗相关性研究 [J], 刘丹锋;陈春辉;于强
2.老年2型糖尿病患者肠道菌群多样性及其炎症因子与胰岛素抵抗的相关性研究[J], 李雷;杨云梅;吴月
3.2型糖尿病胰岛素抵抗患者肠道菌群变化及与炎症因子水平的关系 [J], 李彩凤
4.蜂王浆冻干粉对2型糖尿病小鼠糖脂代谢、胰岛素抵抗及血清炎症因子的影响[J], 王春梅;刘晋佳;姜玉锁
5.健脾降糖方辅助治疗2型糖尿病合并冠心病的效果及对患者胰岛素抵抗指数、炎症因子水平的影响 [J], 张凰;吴小秋;周钦云;丁萍
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NALP3炎症体与胰岛素抵抗的研究进展
NALP3炎症体与胰岛素抵抗的研究进展梁微微;李乃适;潘慧【期刊名称】《协和医学杂志》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P372-375)【关键词】NALP3炎症体;胰岛素抵抗【作者】梁微微;李乃适;潘慧【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1近年来,随着社会经济的发展和生活方式的改变,代谢综合征的患病率逐年上升,已成为严重危害人类身体健康的隐性杀手之一。
在临床,代谢综合征有多种表现,包括肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等[1],而胰岛素抵抗是代谢综合征诸多症状发生的中心环节[1]。
但胰岛素抵抗的机制目前尚未彻底阐明。
现有研究表明慢性炎症反应是导致胰岛素抵抗发生、发展的重要因素之一,而白细胞介素(interleukin,IL)-1β是极具促炎活性的细胞因子之一,能够促进胰岛素抵抗的发展。
新近研究亦发现,NALP3炎症体(NACHT,LRR and PYD domains-containing protein 3,NACHT,LRR及PYD结构域蛋白)是活化胱天蛋白酶1(caspase-1)、调控IL-1β成熟和分泌的分子平台,由此提示NALP3炎症体是胰岛素抵抗发生的机制之一,针对NALP3炎症体的靶向治疗可能成为有前景的2型糖尿病治疗方法之一。
NALP3炎症体在胰岛素抵抗发生、发展中的作用正日益受到关注,本文就NALP3炎症体在胰岛素抵抗中的研究进展进行综述。
NALP3炎症体是一类存在于细胞内相对分子质量约为700 000的多蛋白复合物,由Tshcopp等[2]研究发现。
NALP3炎症体是核苷酸结构域样受体 (NOD-like receptor proteins,NALPs)家族成员,是体内免疫系统对病原体的感受器[3],可识别病原体并产生相应的免疫应答[2]。
胰岛素抵抗与炎症反应的交互机制
胰岛素抵抗与炎症反应的交互机制胰岛素抵抗与炎症反应是两个与人体代谢密切相关的生理过程。
近年来的研究表明,胰岛素抵抗与炎症反应之间存在着相互作用与交互机制。
本文将探讨这种交互机制,并深入剖析其对人体健康的影响。
一、胰岛素抵抗的概念与机制胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低,导致胰岛素对血糖的调节功能下降。
正常情况下,胰岛素能够促使细胞内的葡萄糖摄取和利用,维持血糖的稳定。
然而,在胰岛素抵抗的状态下,胰岛素的作用受到抑制,导致细胞对葡萄糖的摄取能力下降,血糖水平升高。
胰岛素抵抗的发生机制复杂。
既包括基因遗传因素的影响,也与环境因素、生活方式等因素密切相关。
肥胖、缺乏运动、高血压、高脂血症等因素都与胰岛素抵抗的发生息息相关。
二、炎症反应的概念与机制炎症反应是人体对抗外界致病因素的一种保护性反应,通常表现为局部组织红、肿、热、痛等症状。
然而,过度或长期的炎症反应对人体健康产生不利影响。
炎症反应的机制包括免疫细胞的活化、炎症介质的释放以及细胞因子的产生等。
慢性炎症反应与多种疾病的发生发展密切相关,如心血管疾病、糖尿病、肥胖等。
三、胰岛素抵抗与炎症的交互作用越来越多的研究表明,胰岛素抵抗与炎症反应之间存在紧密的相互关系。
胰岛素抵抗的发生可以促进炎症反应的激活,而慢性炎症反应则会进一步加重胰岛素抵抗。
1. 胰岛素抵抗促进炎症反应的激活胰岛素抵抗可导致炎症介质的过度释放,生成炎症因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等。
这些炎症因子的释放会激活炎症反应,造成组织损伤和细胞凋亡。
2. 慢性炎症反应加重胰岛素抵抗慢性炎症反应可增加炎症因子的产生,干扰胰岛素信号通路的正常功能。
炎症因子如TNF-α、IL-6等可以干扰胰岛素受体的活性,抑制胰岛素信号传导,从而加重胰岛素抵抗。
四、胰岛素抵抗与炎症反应对人体健康的影响胰岛素抵抗与炎症反应的相互作用对人体健康产生了广泛而重要的影响。
1. 促进疾病发生胰岛素抵抗与炎症反应的相互作用在多种疾病的发生和发展中起到了重要的作用。
胰岛素抵抗的研究进展
胰岛素抵抗的研究进展杨大伟,王民登,吴标良,何明杰(右江民族医学院附属医院内分泌科,百色533000)【关键词】胰岛素抵抗;糖尿病;信号通路;分子假说;发生机制中图分类号:R587.1文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.016据我国2017版2型糖尿病防治指南表明,我国糖尿病患病率已从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[l]o2型糖尿病主因胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR),伴或不伴有胰岛素分泌不足。
IR的发生机制复杂,主要是血液中胰岛素的生物效应降低,包括机体对胰岛素的生物调节作用的敏感性和(或)反应性降低两个方面。
本文将从以下几个方面对IR的发生机制进行综述。
1胰岛素抵抗发生的三个部位1.1胰岛素受体前水平的作用缺陷指在胰岛素未与胰岛素受体结合之前就出现的IR,包括:①胰岛素基因突变[2],基因表达产生的胰岛素结构异常,致使胰岛素的生物活性下降甚至消失。
②体内多种内源性或外源性胰岛素抗体生成[3],胰岛素抗体的生成,会使胰岛素不能有效地与胰岛素受体结合,从而不能完全发挥胰岛素的生理效应,通常引起严重的IR O③胰岛素的分解过快,过快的分解以及某些拮抗激素的增多都可使胰岛素不能有效地与受体结合。
1.2受体水平的作用缺陷受体水平IR产生可以分为受体功能的异常和结构的异常。
功能异常主要表现为胰岛素受体数目的减少及胰岛素受体的亲和力下降,它会导致胰岛素受体结合的胰岛素总量减少。
其结构异常主要为胰岛素受体基因突变,导致其表达的胰岛素受体不合格,从而造成受体功能的部分受损或完全丧失。
目前已发现50种以上点状突变或片段缺失,与严重的IR发生有关,如临床上可见到的妖精症、B型综合征等⑷。
1.3受体后水平的作用缺陷也是IR最常见的发生部位,是指胰岛素与受体结合后信号向细胞内跨膜信号传导中发生异常所引起胰岛素信号表达异常。
糖尿病肾病患者与炎症因子及胰岛素抵抗关系的研究
( A R .( )GopA 4 tn t o a U E ( )GopB: 7ptn t t cv A R 3 r pC 2ptn t b U E ) 1 ru : 1pi twh nr l A R. 2 ru 4 i twh r teU E .( )Go :3 i t wh i a e si m a e s ai i u a e si g
. 床研 究 ・ I l 盏
糖尿病肾病患者 与炎症 因子 及胰 岛素抵抗关 系的研究
李仁达 , 夏苏蕾
[ 要] 目的 摘 探讨糖尿病 。病与炎症因子 、 肾 胰岛素抵抗 的关 系。方法 对 10例 2型糖 尿病 患者 的代谢 指 2
标及炎症 因子水平进行分析 比较 , 并按尿 白蛋 白排泄率 ( A R 将 患者分为正常 白蛋 白尿组 ( uE) A组 4 例)微量 白蛋 1 、 白尿组 ( B组 4 7例) 和临床蛋 白尿组 ( c组 3 例 ) 2 。结果
[ 中图分类号] R 8 . 57 1
[ 文献标 识码 ] A
T eRea in hp b t e f mma o y c t kn s o e. s llr tn e a d e we n il o na t r y o i e r t Ⅱ I i e sa c n i b t n p r p t y h IIl e
糖尿病与胰岛素抵抗的关系研究
糖尿病与胰岛素抵抗的关系研究糖尿病(Diabetes)是一种慢性代谢性疾病,通常由胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍引起。
胰岛素抵抗是糖尿病最常见的病理生理基础之一。
本文将探讨糖尿病和胰岛素抵抗之间的关系,并介绍与此相关的最新研究。
一、什么是胰岛素抵抗在了解胰岛素抵抗和其与糖尿病之间的关系之前,我们需要先了解胰岛素以及它在人体中的作用。
1. 胰岛素简介胰岛素是一种由胰腺分泌的激素,在人体中起着调节血糖水平的重要作用。
它促进肌肉、脂肪和肝脏细胞对血液中的葡萄糖进行吸收和利用,并促进能量转化。
2. 胰岛素抵抗定义当身体对于正常水平下分泌出来的胰岛素产生降低敏感度时,就形成了胰岛素抵抗。
这意味着细胞对胰岛素的响应减弱,需要更高水平的胰岛素才能完成相同的作用。
长期而言,这可能导致血糖异常。
二、糖尿病与胰岛素抵抗研究表明,胰岛素抵抗是引起2型糖尿病最主要的潜在因素之一。
虽然1型糖尿病与自身免疫有关且通常不涉及胰岛素抵抗问题,但2型糖尿病患者几乎都存在不同程度的胰岛素抵抗现象。
1. 胰岛素阻碍葡萄糖摄取当身体细胞对胰岛素产生较低敏感度时,细胞中的葡萄糖摄取就会受到阻碍。
此时,细胞无法有效地将血液中的葡萄糖吸收并转化为能量。
随着时间推移,血液中储存过多的葡萄糖无法被利用而导致血糖浓度升高。
2. 胰岛功能紊乱长期存在的高血糖状态刺激胰岛素分泌,以试图降低血糖水平。
然而,由于胰岛素抵抗的存在,身体需要产生更多的胰岛素来维持正常血糖水平。
久而久之,胰腺可能无法承受过高的胰岛素需求,在某种程度上导致β细胞功能紊乱,最终使得2型糖尿病发展。
三、最新关于糖尿病与胰岛素抵抗的研究科学家们对于糖尿病与胰岛素抵抗之间关系的探索仍在不断进行中,并取得了一些重要发现。
1. 遗传与环境因素近年来的遗传和流行病学调查表明,2型糖尿病的发生与遗传和环境因素之间紧密相关。
单基因突变和多基因共同作用都可能导致身体对于胰岛素产生阻碍。
此外,富含饱和脂肪酸和高密度能量食物摄入增加了罹患2型糖尿病的风险。
炎症与胰岛素抵抗
炎症与胰岛素抵抗中华糖尿病杂志2005年第1—3a~,2D]ChinJDiabetes,April2005,V ol13,No2 炎症与胰岛素抵抗李焱胰岛素抵抗(IR)是发生代谢综合征(MS),2型糖尿病(T2DM)和动脉粥样硬化(AS)的主要病理生理学改变之一,其传统的定义是胰岛素维持正常血糖的能力下降,主要发生在肝,骨骼肌和脂肪组织.虽然从胰岛素基因编码到葡萄糖代谢的过程中的任何步骤出现异常均可发生IR,但对于绝大多数肥胖或T2DM患者,发生IR的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号传导通路的缺陷[-PickupJC,eta1.DiabetesCare,2004,813.胰岛素发挥正常生理作用依赖于胰岛素与其细胞膜受体结合和结合后完整的信号传导,经过一系列的磷酸化和去磷酸化过程,顺序激活或灭活多种激酶,完成信号的放大和终止.胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器,其中之一是经胰岛素受体底物(IRS)和磷脂酰肌醇一3激酶(PI3一K),最后调节糖,脂肪,蛋白质代谢等,即所谓的代谢信号通路.另一个通路是经Shc/Raf/MAPK(促分裂原活化蛋白激酶),调节基因转录和细胞增殖,即生长信号通路[ZickY,eta1.DiabetesCare,2001,588].在肥胖和T2DM患者的靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,IRS/PI3K通路明显受损,但Shc/Raf/MAPK途径保持完好,这种现象就是近年有些学者提出的"选择性IR".这种"选择性"IR导致血糖升高可促进胰岛素分泌,出现高胰岛素血症.在T2DM自然病程的早期或前期,胰岛素通过PI3一K途径保护血管内皮,促进血管平滑肌细胞分化的能力下降,而高胰岛素血症通过Shc/Raf/MAPK途径促进了胰岛素血管平滑肌细胞增殖,胶原合成,生长因子合成的作用.即IR合并高胰岛素血症时,胰岛素抗AS的作用减弱,而致AS的效应加强[WangCC,eta1.Diabetes,2004,e735].此概念的临床意义在于指导临床根据IR和T2DM的不同阶段合理使用胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂.作者单位:510120广州,中山大学附属第:医院内分泌科广东省糖尿病防冶研究中心81?胰岛素抵抗论坛?近年来的研究显示,胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用,非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3K信号传导通路,是导致IR的主要分子机制.非特异性炎症是指先天免疫系统所介导的,反复的慢性和亚临床性的过程,包括血液和(或)组织的单核细胞,巨噬细胞,抗原提呈B淋巴细胞,树突细胞,内皮细胞等,及上述细胞产生的炎症因子和肝组织产生的急性反应物质.近来发现,脂肪细胞也是重要的炎症细胞.脂肪细胞前体在体内外可转化为类巨噬细胞,分泌许多炎症因子,包括肿瘤坏死因子a (TNFa),白细胞介素1(IL1),白细胞介素6(ID6),干扰素7(INF-7)等,通过血液和(或)旁分泌的作用影响胰岛素敏感性.IR时,胰岛素受体的酪氨酸磷酸化基本正常.炎症因子导致IR的关键部位是IRS.通过诱导IRS的丝氨酸磷酸化,阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化,导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降,并减弱IRS激活其下游的PI3K(PI3一K的磷酸化)过程,干扰胰岛素信号经IR/IRS/PI3一K通路下传.IRS的丝氨酸磷酸化还可增加IRS的降解,以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物.这些胰岛素信号的缺陷与高胰岛素正糖钳夹实验测定的IR有密切的相关关系『DeFronzoRA.MedClinNAm,2004,787I.体外实验已发现至少有8种激酶使IRS的丝氨酸磷酸化,其中6种激酶可被TN卜a激活,包括抑制物激酶(IKBkinase,IKK),C_Jun氨基末端激酶(JNK),Akt,mTOR,ErK,PKC.目前研究较多的是导致IR的三条途径,即IKK/核因子KB(N卜KB), JNK,细胞因子信号抑制物(S(S)3.NF_KB,IKK:NKB是炎症启动,调节的关键核因子.NKB与IKB结合,以无活性的形式存在于细胞浆内,IKK经TN卜a,I1,I6等炎症因子激活后,使IKB磷酸化并与NFKB解离.解除抑制物的活性, N卜KB进入细胞核内,调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成,即IKK是调节炎症的82中华糖尿病杂志2005年第l3卷第2期—inJDiab!,!il!!重要因素.IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶,可使IRS307位的丝氨酸磷酸化,导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制,减弱胰岛素受体与IRS的结合,终止胰岛素信号向PI3一K传递.大剂量阿斯匹林抑制IKK活性,可以改善动物和T2DM患者的IR 和降低血糖.IKK基因部分敲除的动物也显示出胰岛素敏感性升高,血糖降低的结果.因此IKK是将炎症和IR联系起来的枢纽[LeeJ,eta1.Science,2001, 1673].JNK通路:JNK属于MAPK中的一个途径,TNF_a,IL一1B均可激活JNK,通过磷酸化IRS上第307号的丝氨酸,干扰临近的磷酸化结合位点,阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致IR.JNK1基因敲除动物脂肪组织减少,组织胰岛素敏感性明显升高,胰岛素信号传导能力加强[HirosumiJ,eta1.Nature, 2002,333].SoCS:包括SoCS1,SoCS3,SoCS6,是细胞因子激活途径的负反馈调节物.TNF_a,IL-113,IL-6,INF_ 7均可激活SoCS.TNF-a诱导SoCS3的表达,在TNF—a缺乏的动物脂肪组织SoCS3水平也下降. SoCS导致IR的机制包括竞争性抑制IR1酪氨酸磷酸化,减少IRS与PI3一K的调节亚单位p85的结合.新近的研究发现SOSC3也通过泛素(Ubiquitin)介导的降解途径,加速IR1/2的降解[ZickY. BiochemSocTrans,2004,812].其他途径:TNF_a也通过激活蛋白激酶C(PKC)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),诱导IR1的丝氨酸磷酸化而引起IR.有证据表明PKC的作用可能由I.cK介导.此外,炎症因子促进可诱导的一氧化氮合成酶(iN0S),增加一氧化氮衍生的活性氮,导致肌肉,肝组织的IR1酪氨酸的硝基化,干扰正常的IRS作用,也可能直接妨碍PI3一K的下游信号,如蛋白激酶B/Akt活性rHotamisligilGS.IntJ Obes,2003,s53;WisseBE.JAmSocNephrol,2004,2792].炎症因子对胰岛素信号传导途径的影响:参见图1.炎症导致IR具有一定的生理意义,即保证免疫系统有充足的能量供应.维持正常免疫系统功能所消耗的能量占每日机体消耗总量的15.出现感染等炎症反应时,葡萄糖异生增强,免疫系统利用葡萄糖的能力明显增加.引起IR可减少肌肉,脂肪组织依赖胰岛素的葡萄糖利用,充分保证免疫组织非依赖胰岛素的葡萄糖利用.但慢性炎症导致长期的IR将产生一系列不良后果.持续升高的炎症因子,炎症反应物质和炎症细胞浸润导致组织损伤,与IR,肥胖, MS,T2DM和As等疾病密切相关,目前认为上述疾病皆属于炎症性疾病[CottamDr,eta1.ObesSurg, 2004,589;GrimbleRF.CurrOpinClinNutrMetabCare,2002,5511.素ILTN—F.-P图1炎症因子导致IR的分子机制炎症的诱发因素目前尚不清楚,可能是遗传背景的基础上各种环境因素的综合作用.肥胖分泌的炎症因子是肥胖相关IR的最重要原因.其他可能的原因包括慢性感染(如慢性牙周炎),年龄,种族,吸烟,精神压力等.饮食成分和反复饮食过量除导致肥胖外,其本身也会增加餐后的细胞因子浓度.遗传因素是炎症调节的重要因素,虽然现在对其作用还知之甚少.目前发现TNFa启动子的基因多态性G-308A携带者的血浆TNF-a浓度升高,发生DM的危险性增加.IL_6启动子的基因突变(C124G)携带者发生IR的危险性升高[KubaszekA. Diabetes,2003,1872l.炎症参与IR的发生,抑制慢性,亚临床性炎症可能成为治疗IR和T2DM药物的新靶点.水杨酸盐的衍生物如果能降低使用剂量,减少消化道并发症, 可望成为改善IR的新药.目前已证实具有一定抗炎作用的药物包括原有的降糖药(二甲双胍,格列酮类, 胰岛素),调脂药(他汀类,贝特类),肾素一血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等.总之,越来越多的临床和实验证据显示非特异性炎症导致IR,也参与IR相关疾病的发生,如MS,As. T2DM和AS可能是炎症,IR的不同结果.干预炎症过程,改善IR将成为治疗DM和As的新趋向. (收稿日期:200502—28)。
炎症与胰岛素抵抗关系研究进展
炎症与胰岛素抵抗关系研究进展摘要】近年来,糖尿病炎症学说备受关注,认为2型糖尿病是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病,其中,炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。
本文主要就胰岛炎症、脂肪组织炎症与胰岛素抵抗关系研究进展作简要概述。
【关键词】胰岛素抵抗胰岛炎症脂肪组织炎症研究进展【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2014)12-0385-01胰岛素抵抗(IR)在2型糖尿病(T2DM)和代谢综合征等疾病中起重要的作用。
IR的发生与胰岛炎症和脂肪组织炎症有密切关系。
早在20世纪90年代就有人明确提出炎性刺激是产生IR的重要因素[1],通过抑制炎症反应改善IR可能是临床实验研究和新药开发的前沿方向。
1.胰岛炎症与胰岛素抵抗李新[2]等人用高脂饲料喂养Wistar大鼠24周后成功复制了IR模型,通过检测大鼠胰岛内核转录因子-κB (NF-κB)、caspase-3蛋白表达水平及白细胞介素-1β基因表达水平发现:长期高脂喂养能引起大鼠脂质代谢紊乱,可能诱发胰岛炎症反应,进而活化NF-κB信号通路,导致胰岛细胞凋亡增多,这可能与胰岛功能的早期损害有关。
但是胰岛炎症反应是如何及多大程度上参与了IR状态下胰岛功能障碍的发生发展,及其具体的分子机制,还有待于进一步研究。
研究发现[3],通过抑制胰岛炎症反应,能改善胰岛素分泌。
给予db/db小鼠甜菊糖甙干预2个月后,小鼠胰岛内巨噬细胞浸润程度明显减轻,胰岛炎症反应得到明显改善,提示甜菊糖甙能通过改善胰岛素抵抗和胰岛炎症反应来改善db/db小鼠的糖代谢和胰岛素分泌能力。
2.脂肪组织炎症与胰岛素抵抗脂肪组织能分泌多种脂肪因子,其中主要包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1、脂联素、瘦素和其他因子。
脂肪因子分泌异常造成的局部脂肪组织炎症为肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理生理过程。
研究发现,在肥胖的啮齿类动物脂肪组织中,发现TNF-α表达过量;降低TNF-α浓度则对外围胰岛素敏感性起到增敏作用[1]。
炎症与胰岛素抵抗
炎症与胰岛素抵抗
夏靖;荣海钦
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2007(13)20
【摘要】许多证据表明,胰岛素抵抗是一个慢性非特异性炎症持续过程.发生胰岛素抵抗的分子机制主要是靶细胞胰岛素受体后信号通路的缺陷.肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等炎性因子影响胰岛素受体后信号转导.阐明炎症引起胰岛素抵抗的具体分子机制的临床意义在于,对炎症性疾病如代谢综合征、动脉粥样硬化、2型糖尿病的治疗提供理想的靶点及有力的理论根据.
【总页数】3页(P1531-1533)
【作者】夏靖;荣海钦
【作者单位】山东省荣军总医院十病区,济南,250013;山东省内分泌及代谢病研究所,济南,250062;山东省内分泌及代谢病研究所,济南,250062
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.黄芩苷联合二甲双胍对多囊卵巢综合征大鼠内分泌、炎症因子和胰岛素抵抗的影响及其机制 [J], 谢磊;刘晓丽;葛静;李亚威
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3.雌激素依赖性子宫内膜癌体内胰岛素抵抗参数、凝血因子指标及炎症细胞因子水
平的变化和临床意义 [J], 罗勇;岳雪梅
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5.利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病伴肥胖患者血清NLRP3炎症小体水平、心肌损伤标志物和胰岛素抵抗的影响 [J], 王晨菲;张洁;罗荔
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【关键词】炎症;胰岛素抵抗;综述
胰岛素抵抗(insulin resistance, ir)是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织,主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低,致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。
ir 是 2 型糖尿病(type 2diabetes mellitus, t2dm)发病中的主要环节,但形成 ir 的机制复杂,虽然进行了大量的研究,但至今其分子机制尚未完全阐明。
近年来炎症学说备受关注,认为 t2dm 是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病,其中,炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。
1.炎症来源
胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症,这种炎症由先天免疫所介导,由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。
目前,胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括:①炎症细胞:单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等,还有近年来随着脂肪因子的不断被发现,认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官,而且由于同巨噬细胞具有共同来源,也是一种炎症细胞。
②细胞因子:tnf -α、il-1、il-6、单核细胞趋化蛋白-1(mcp-1)、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1(pai-1)、细胞间黏附因子等。
③急性反应蛋白:主要由肝细胞产生,如crp、纤维蛋白原、血清淀粉样 a 蛋白、α- 酸性糖蛋白等。
④脂肪细胞因子:脂联素、抵抗素及瘦素等。
2.炎症与胰岛素抵抗的相关性
tnf -α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌,近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌 gttnf -α的功能。
tnf -α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的,通常认为是由 tnf-r1 介导的。
tnf -α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。
在肥胖与 ir 的啮齿动物模型中,脂肪组织中的 tnf -α水平是升高的。
在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中,其小鼠存在有 tnf -α信号遗传缺陷,但能显著改善胰岛素受体(ir)信号转导能力,改善胰岛素敏感性[1]。
以及在一些动物模型中,用可溶 tnf -α受体中的 tnf -α 之后,发现可使胰岛素信号转导增强,从而提高胰岛素敏感性[2]。
国内也有研究探讨了 t2dm 患者中tnf -α与胰岛素抵抗的关系,结果显示 tnf -α水平在患者中明显升高,是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一,它能加重患者的胰岛素抵抗[3]。
以下证据均证明了 tnf -α与肥胖、ir 及 t2dm 三者之间直接相关。
crp 为急性期反应蛋白,主要由肝细胞在前炎性细胞因子,如 tnf -α、il-1、il-6 等刺激下所分泌的炎症介质。
研究认为在 t2dm 患者中,crp 呈低度的慢性炎症,并且是 t2dm 患者独立的危险因素[4]。
同时在一项日本的前瞻性研究中,也证实了在排除多项混杂因素之后,随着 hscrp 含量的增加,发生糖尿病的风险显著提高,可成为 t2dm 发生的预测因子[5]。
il-6 主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、t细胞等,活化的单核细胞是其主要来源。
脂肪细胞也可分泌,人体总 il-6 的30% 来自脂肪组织,故肥胖产生的 il-6 可明显增加。
国内一项研究表明,在 t2dm 肥胖中,存在更严重的胰岛素抵抗,il-6 水平显著升高,il-6 与胰岛素抵抗指数(homa-ir)、bmi、颈动脉中层厚度(imt)成正相关,在用 tzds 治疗后,患者中胰岛素抵抗、il-6水平明显改善,特别是在肥胖组中,说明了 il-6 参与了 t2dm 胰岛素抵抗的发生[6]。
李伟民[7]研究也证实了 il-6 与胰岛素抵抗相关,并且在控制了 bmi、体脂含量后,il-6 仍然于 isi 相关。
3.胰岛素信号转导通路
胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活,然后启动细胞内的信号转导通路,产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应,将信号在胞内逐级传递并放大,最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。
胰岛素信号传导通路主要有两条:a. irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径:①胰岛素与 ir 结合,激活 ir 的酪氨酸蛋白激酶(ptk)。
②ptk 除使 ir 自身磷酸化,还使胰岛素受体底物(irs)酪氨酸残基磷酸化,主要为 irs-1,③irs 是一种接头蛋白,irs 磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段 2(sh2)蛋白质结合,磷脂酰肌醇 - 3 激酶(pi3-k)含有 sh2,与 irs-1 结合后,pi3-k 磷酸化。
④pi3-k 活化蛋白激酶 b(pkb)或ser/thr 蛋白激酶 akt,该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。
b. 经促分裂原活化蛋白激酶(shc/raf/mapk)途径:胰岛素与 ir 结合,激活的 ptk 通过接头蛋白(如 shc 和 grb2)与鸟苷酸交换因子 sos、ras 形成复合物,活化的 ras-gtp 启动了 ras-raf-mapk 途径,该通路主要与细胞的增殖分化相连。
4.炎症致胰岛素抵抗的分子机制
ir 或 ir 后缺陷都可导致胰岛素信号转导障碍,使靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性降低产生胰岛素抵抗,研究表明对于大多数 t2dm 患者,靶细胞的 ir 后通路传导障碍是导致胰岛素抵抗主要机制。
炎症干扰了 ir 受体后信号转导通路 irs-1-pi3-k-pkb/akt 途径是致胰岛素抵抗主要分子机制。
炎症介质通过诱导 irs-1 丝氨酸与苏氨酸残基(ser/thr)磷酸化,irs-1丝氨酸307 磷酸化不仅影响到 irs-1 与胰岛素受体的相互作用,而且抑制了irs-1 正常的酪氨酸残基(tyr)磷酸化,减弱了irs-1 激活其下游的 pi3-k 磷酸化过程,减少了骨髂肌细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体(glut-4)的表达,从而降低了胰岛素的生物功能,使得胰岛素在外周组织中不能被充分利用,最终导致 ir 的发生。
同时,研究发现炎症介质还能导致 irs-1 降解。
因此 irs-1 ser/thr 磷酸化则是炎症致胰岛素信号转导障碍的关键所在。
目前在炎症致胰岛素抵抗信号转导障碍方面研究较多的有 3 条途径,包括 ikk/nf-kbjnk、socs-3。
4.1.ikk/nf-κb 途径
ikk 为 nf-κb 抑制因子(iκb)激酶,在正常情况下,nf-κb 与抑制因子 i-κb 结合,以无活性的形式在与胞浆内,但在炎症状态时,炎症介质刺激 ikk 活化,使得 nf-κb 与ⅰ-κb 解离进入细胞核内,调节炎症介质的基因转录与蛋白合成,产生炎症反应。
同时 ikk 还是 ser 激酶,可使 ir 与 irs-1ser 磷酸化,阻碍 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化。
4.2.jnk 途径
c-jun 氨基末端激酶(jnk)也是一种 ser 激酶,可使 irs-1ser 磷酸化,影响 irs-1 正常的酪氨酸磷酸化,阻碍了胰岛素信号转导产生胰岛素抵抗。
4.3.socs3 途径
细胞信号抑制因子(socs)能被许多细胞因子刺激表达,是作为负相调节蛋白下调细胞因子信号转导。
socs 家庭包括 8 个成员(cis、socs1-socs7),共同特点是在中心有 sh2 区,c 末端有socs 盒,socs 蛋白 sh2 区能直接与 jak 酪氨酸磷酸化位点或活化的细胞因子受体结合,抑制信号转导。
在 socs 家庭中,研究较多的是 socs3,在介质胰岛素抵抗中扮演着重要的作用。
tnf -α 能使肥胖小鼠白色脂肪组织的 socs 表达持续上调,反之,在 tnf -α 受体缺失的 ob/ob 小鼠中,白色脂肪组织的 socs3 表达是降低的,胰岛素敏感性得到改善[8]。
同时,如果 socs3 表达不足,能阻断 tnf -α 对胰岛素信号转导的抑制,这可能是大大抑制了tnf -α 对 irs1 和 irs2 蛋白降解[9]。
5.抗炎治疗改善胰岛素抵抗
随着胰岛素抵抗的炎症学说被大家认可,抗炎成为治疗胰岛素抵抗,降低血糖的新的治疗方向。
研究证实,具有抗炎作用的中药或西药,具有不同程度的改善胰岛素抵抗的作用。
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