07 神经内分泌免疫调节

2. 军队院校网络教学应用系统
http://192.168.10.21/mta/VirClass/VMList.htm
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设计理念
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Introduction
神经免疫内分泌学
NeuroImmunoEndocrinology，NIE
是从分子水平、细胞水平、器官水平以及整体水平 研究神经系统、免疫系统和内分泌系统和在结构功
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B、Biblioteka Baidu 经 肽
1、阿片肽：已证明阿片肽在免疫调节中具有重要作用， 因而有人将之称为神经免疫肽。阿片肽对免疫功 能的调节非常复杂，在不同机能状态、不同条件 下可能具有不同作用。 2、 SP：SP可促进T细胞的增值和巨噬细胞的代谢性 爆发(metabolic burst)。
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3、降钙素基因相关肽(CGRP)：CGRP是迄今发现的人
灭活和突触后膜的敏感性
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（1）甲状腺素对脑发育的影响
促进神经细胞的分化
催产素阳性神经元
合成微管蛋白，增加微管组装
促进轴突、树突的增长 促进突触的发生和髓鞘的形成 （2）催产素：在改善母鼠依赖于海马的
学习和记忆行为中可能发挥了关键作
用； （3）加压素：增强记忆的巩固和提 取过程；调节海马LTP的维持。
性腺或海马局部产生的雌 激素通可能主要通过其 β受体(ER-β)对海马的
可塑性和功能产生重要
影响；敲除ER-β基因
严重影响学习记忆行为
和LTP。
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（二）神经系统与免疫系统的相互作用
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1. 神经系统对免疫系统具有调节作用
多数免疫细胞特别是淋巴细胞和巨噬细胞的细胞膜
上存在多种神经递质受体，如淋巴细胞上有肾
IL-6
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（2） 增加慢波睡眠。引起这一作用的是IL-I和IL-2等。
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（3） 厌食。引起这一作用的主要是IL-I。
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（4） 增加CRH的分泌。引起这一作用的是IL-I和IL-6等。
IL1等 → 下丘脑→ CRH↑→垂体→ACTH↑→肾上腺皮质激素↑
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将信息从免疫系统传递到大脑的通路
调节内分泌系统：释放激素、释放抑制激素 调节食物和水的摄取：饱食中枢与摄食中枢 调节体温： 调节昼夜节律： 调节性行为：MPO
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下丘脑分泌的激素
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How hypothalamus controls pituitary
分泌多种促进/抑 制激素释放激素进 入垂体前叶 分泌催产素、加
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信息从神经系统传递到免疫系统的通路
A. 来自于垂体的激素如 ACTH等 可能调节免疫功能； B. 节后迷走神经元(VNpo)释放的 Ach 作用于免疫细胞产生抗炎 症效应； C. D释放于节后交感神经元 (SNpo) 的NE和肾上腺髓质释 放的肾上腺素/NE可能在与免疫 细胞的相应受体结合后影响免 疫功能； E. 释放于肾上腺皮质的糖皮质激 素对免疫系统有着复杂的效应。 41
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交感神经 节前纤维
肾上腺髓质
肾上腺髓质受交感节前纤维支配，促使髓质嗜铬细
胞分泌肾上腺素或去甲肾上腺素，扩散入血
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2. 内分泌激素对神经系统的影响 作用基础：大量激素及其受体在脑被发现。 这些受体在胶质细胞和神经元都有表达。 影响神经元的电活动和突触传递 作用原理：影响递质合成、释放、重摄取、
能上相互联系的一门新兴的边缘学科
神经免疫内分泌调节：三个系统之间的相互作用

“免疫递质”：免疫细胞受到不同的“非感知性刺
激”作用时产生的淋巴因子、胸腺素、白介素等因 子
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• 祖国医学对七性致病早有直觉和经验性的描述。情
绪因素可部分地影响机体的抗病能力特别是免疫力
，从而加速或延缓疾病的发生和发展。 • 七情，指一般人所具有之七种感情，即喜、怒、哀、
第七章 神经内分泌与神经免疫调节
Network of Neuroendocrine and Neuroimmune
张吉强
神经生物教研室
Tel: 752232 E-mail: zhangjqtmmu@yahoo.com
教学目的：掌握神经免疫内分泌学的概念以及神经-免
疫-内分泌三个系统之间的相互关系
教学重点：下丘脑与垂体的关系；大脑性分化的芳香
1. 位置 2. 结构（“三带四区”）
3. 纤维联系
4. 两大神经内分泌系统 5. 下丘脑的功能
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1. 下丘脑的位置
终板 下丘脑沟 上界：下丘脑沟 下界：灰结节-正中隆起-
漏斗-垂体-乳头体
前界：终板，视交叉 视交叉
垂体 漏斗
乳头体
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海马
下丘脑
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2. 下丘脑的结构
三带：
室周带：室旁核PVN 内周带：内侧视前区MPO、视上核 SON、下丘脑前区AH等 外侧带：纵行纤维
四区：
视前区：视交叉前部 视上区：视交叉上部 结节区：背、腹内侧核与弓状核等 乳头体区：乳头体、下丘脑后核
外 侧 带
内 周 带
室 周 带
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外侧带
内侧带
室周带
3V
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室旁核
视上核
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3.下丘脑的纤维联系
1、传入纤维
端脑→下丘脑
脑干、脊髓→网状结构→下丘脑
2、传出纤维
与传入纤维对应
3、内部纤维
通过神经末梢释 放的神经递质能
直接或间接地影
响免疫反应。除 了VIP起抑制作
用,这些神经肽促
进前炎症因子的 产生。
Proinflammatory: Capable of promoting inflammation. For example, air pollution may have proinflammatory effects. pro-inflammatory cytokines ：Cytokines produced predominantly by activated immune cells such as microglia and are involved in the amplification of inflammatory reactions. These include IL-1, IL-6, TNF-a, and TGF-ß .
体内舒血管活性最强的多肽。CGRP与免疫系统关系密
切，能够促进细胞表面分子表达；抑制B淋巴细胞早
期发育；调节T淋巴细胞成熟与增殖；增强中性粒细
胞的富集并与炎症反应相关。
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不同脑区对免疫系统的调节作用不同
在边缘系统，核团损毁的结果多为免疫增强效应，如 破坏海马能增加胸腺细胞数目。
小鼠下丘脑腹内侧部、背内侧部及弓状核的破坏导致 NK细胞活性降低，结节漏斗区损伤可促进肿瘤生长。 人大脑左侧皮层损伤伴有脾细胞数目降低，淋巴细胞 增殖反应减弱，NK细胞活性下降，但右侧皮层受损则 无上述改变，提示大脑皮层在免疫机能调控上的分工 及侧化。
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2. 免疫系统也能影响神经系统的功能
免疫细胞可产生多种神经肽：
a) B细胞、T细胞、巨噬细胞都能产生ACTH
和IGF-1、GH、beta-内啡肽、SP等；
b) 脾细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细 胞、胸腺细胞等都能产生某些神经肽。
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免疫系统对神经系统功能的影响：
（1） 发热。IL-I和IL-6都是内源性致热原。
前后的雌性使其成年后SDN-POA的体积大如雄性，而
将出生时雄性去势则使其成年SDN-POA体积小如雌性。
芳香化酶在内侧视前区的表达
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雄性大鼠SDN-POA体积较雌性的大
雄性斑马雀古纹状体粗核RA体积较雌性的大
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（5）Estrogen improves learning and memory
A. 细胞因子如IL-1影响脑室周围的
器官如SFO、AP;
B. IL-1与受体结合后激活迷走神经， 将信息转递到孤束核(NTS)； C. β-END可能结合到躯体传入末梢 产生止痛效应； D. 交感神经传入是否受到释放于免 疫细胞的某些化合物的影响尚不 清楚。
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用于免疫“感觉”的传入神经通路
1. 细胞因子如IL-1作用于 迷走神经引起行为改 变和病症； 2. 淋巴细胞产生的神经 肽如β-内啡肽通过作 用于外周感觉神经而 调节痛觉 3. IL-1 作用于下丘脑和 垂体使之产生CRH和 ACTH 4. 白细胞产生的激素如 黑素细胞刺激素 (MSH) 穿过 BBB 影响交感神 经信号
上腺素能受体、胆碱能受体、多巴胺受体等。
淋巴器官受交感神经和副交感神经的支配。副交感 神经可增强免疫功能，而交感神经则主要起抑 制性作用。
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免疫细胞上的神经肽、激素和递质的受体
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神经细胞在某些细胞因子的作用下表达MHC分子
从而具有抗原提呈细胞的功能
LPS:脂多糖
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星形胶质细胞： 具有多方面免疫相关功能，参与炎症、修复以及介导免疫反应。 ① 分泌细胞因子及其它活性成分，如IL-6、IL-1β等。 ② 表达CD4，与HIV的脑内感染有一定联系。 ③ 当MHC-Ⅱ类分子表达时获得抗原提呈功能。 小胶质细胞： ① 分泌众多活性成分如IL-1、IL-3、 IL-6等，参与脑内的免 疫生理及病理反应。 ② 表达MHC类分子，从而具有抗原提呈功能。 ③ 表达粘附因子如ICAM-1、fibronectin和N-CAM等,参与T 细胞的激活和抗原递呈。

芳香化酶是雌激素合成的限速酶。
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在雄性，睾丸分泌的睾酮进入神经元后被芳香化为雌激素， 后者与其受体结合后引起脑的去雌性化；而在雌性，卵巢分泌 的雌激素由于在胞外被甲胎蛋白α FP结合而不能进入细胞内与 其受体结合，最终导致脑的雌性化
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• 损伤下丘脑整个视前区（POA）会使雄性的所有交配 行为消失，而毁损视前区的性二态性核团（SDN-POA） 则不会如此。 • 雄性SDN-POA的体积是雌性的几倍，用睾酮处理出生
• 1972年 机体接受抗原刺激后，脑内某些区域 神经元放电发生改变
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主要内容
一．下丘脑的结构与功能 二．神经-免疫-内分泌调节网络（重点内容）
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松果体 脑垂体
甲状腺
胸腺
肾上腺 脾
卵巢
全 身 主 要 的 内 分 泌 器 官 与 免 疫 器 官
下丘脑
脑垂体
睾丸 9
一、下丘脑Hypothalamus
左右两边的联合纤维及各个核团间的联系
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4.下丘脑的两大神经内分泌系统
大细胞神经内分泌系统： 视上核、室旁核：主要分泌催产素 (oxytocin)，加压素（vasopressin）
小细胞神经内分泌系统：
散在于下丘脑底部和其它核团：分泌下 丘脑促垂体激素
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5. Function of Hypothalamus
思、悲、恐，惊” 。
• 六欲，指凡夫对异性所具有之六种欲望：色欲、形
貌欲、威仪欲、言语音声欲、细滑欲、人相欲。
• 怒伤肝、喜伤心、思伤脾、忧伤肺、恐伤肾
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• 1919年 Ishigami 情感挫折削弱机体对结核杆 菌的吞噬 • 1924年 经典条件反射可改变免疫反应
• 1936年 伤害性刺激即应激引起肾上腺肥大、 胸腺萎缩和淋巴细胞减少 • 1950’s 中枢某些核团的损毁影响免疫
压素进入神经垂体
垂体门脉系统
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二、神经—免疫—内分泌调节网络
（一）神经系统与内分泌系统的相互作用 （二）神经系统与免疫系统的相互作用 （三）内分泌系统与免疫系统的相互作用
（一）神经系统与内分泌系统的相互作用
1. 神经系统对内分泌系统的影响
• 几乎所有下丘脑激素的分泌都受神经系统的 调节。腺垂体、内分泌腺和散在的内分泌细胞也 不同程度地接受神经系统的支配。 • 交感神经兴奋可引起甲状腺激素释放，而副 交感神经兴奋则起抑制作用。
化酶学说；神经系统与免疫系统相互作用
教学难点：芳香化酶假说 教学对象： 2006级临床医学八年制
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使用教材：
《医学神经生物学基础》，阮怀珍主编
参考资料：
《神经生物学---从神经元到脑》，杨雄里等译 《神经科学基础》，李继硕主编
网络信息资源：
1. 教研室网站
http://202.202.224.149/
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神经递质和神经肽对免疫系统的影响
A、神 经 递 质
1、儿茶酚胺类：NA对免疫功能有双向调节作用。 2、乙酰胆碱：T细胞和单核巨噬细胞表面有毒覃碱 (M型受体)而无烟碱型(N型受体)。胆碱能受体 激动剂主要影响细胞免疫功能，可增加淋巴细 胞和巨噬细胞的数量。 3、5-HT也参与免疫调节。
NA：去甲肾上腺素；5-HT：5-羟色胺
加压素阳性神经元
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（4）性激素对脑发育的影响:芳香化酶假说Aromatase
Hypothesis

哺乳动物脑发育基本形式为雌性的，不存在性差异； 在发育的“临界期”受到雄激素的刺激时雄性化。

睾酮在脑内经芳香化酶的作用转化成为雌二醇，与神
经元的雌激素受体结合形成ER复合物调控基因转录从 而使脑雄性化。