经典病例分析—口服氟康唑致严重肝损伤病例

经典病例分析—口服氟康唑致严重肝损伤病例

病历资料

01、病例简介

患者，女，49岁，因“乏力、纳差、尿黄1周”入院。患者入院前1周无明显诱因出现乏力、纳差、周身不适，伴恶心但无呕吐，尿黄，呈浓茶水色，无腹痛、腹泻，初未在意，病情逐渐加重，遂就诊于本院门诊。

肝功能检测结果：HBsAg（-），ALT 853U/L，AST 558U/L，碱性磷酸酶（ALP） 326U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 233U/L，总胆红素（TBIL）57.10μmol/L，直接胆红素（DBIL）46.60μmol/L，白蛋白/球蛋白比值（A/G） 1.16，前白蛋白（PA）129.40mg/L，总胆汁酸（TBA）299.52μmol/L。离子水平无异常。

乙肝五项：乙肝表面抗体 11.15IU/L，乙肝e抗体 0.96 COI，乙肝核心抗体 0.01 COI，为进一步诊治入院。

患者既往患过“乙肝”，经治疗后，复查乙肝五项表面抗原已转阴；既往查心电图口头报告有“窦性心动过缓，心律不齐”，未予治疗；

无高血压病史，无糖尿病史，无吸烟饮酒嗜好，预防接种史不详；近两月患者因“左侧上肢剥脱性皮炎”口服氟康唑分散片近40天

（50mg，一日一次）。自发病以来，夜眠较差，其它无异常；入院查体：全身皮肤粘膜轻度黄染，巩膜轻度黄染，余无异常。

02、病例分析及临床结局

患者为中年女性，急性起病，近期有服用抗真菌药物史，结合患者临床表现和肝功能检查考虑该患者肝功能异常，药物性肝损伤可能性大。告知患者停止使用氟康唑，并给予注射用复方甘草酸苷（80mg，一日一次静点），注射用还原型谷胱甘肽（2.4g，一日一次静点），多烯磷脂酰胆碱注射液（10ml，一日一次静点），进行保肝降酶治疗，并完善相关检查。

入院第四天检查报告：EB病毒阴性，自身免疫性肝病抗体阴性，甲肝、戊肝抗体阴性，排除了病毒性肝炎致肝损伤。

患者乏力、纳差较前好转，小便发黄。查体：神志清、精神好，巩膜黄染较前减轻。继续保肝降酶治疗。

入院第8天复查肝功能：ALT 214U/L，AST 93U/L，ALP 234U/L，GGT 127U/L，TBIL 22.10μmol/L，DBIL 16.80μmol/L，A/G 1.16，PA 109.90mg/L，TBA 12.41μmol/L。患者转氨酶、胆红素明显下降，继续保肝降酶治疗。

入院第17天，患者精神饮食可，无明显乏力、纳差，夜眠可，二便正常。复查肝功：ALT 42U/L，AST 29U/L，GGT 88U/L，TBIL

16.80μmol/L，DBIL 10.80μmol/L，A/G 1.2，PA 203.00mg/L，TBA 5.61μmol/L。患者病情好转，停止保肝降酶的静脉药物治疗，办理出院。

讨论

01、判断是否为药物性肝损伤

对氟康唑与该患者肝功能异常的关联性进行评价，具体分析如下：（1）时间合理：患者的肝功能异常发生在患者口服氟康唑的第40天，停药并进行降酶保肝治疗后的8天ALT、AST、ALP等均明显下降，下降幅度＞50％，这些变化与氟康唑的使用有合理的时间先后关系。

（2）《马丁代尔药物大典》明确指出：氟康唑常见不良反应为ALT 和AST升高。

（3）有类似的氟康唑致肝损伤的报道。

（4）该患者自述有乙肝病史，经治疗后，复查乙肝五项表面抗原已转阴，入院后完成相关检查，也排除了病毒性肝炎致肝损伤。

（5）询问患者用药史，使用氟康唑期间未联合使用其他药物。

通过以上可以判断口服氟康唑引起肝损伤成立。

02、对药物性肝损伤进行分型

根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）确立的肝损伤类型的判断标准，药物性肝损伤可分为以下三型：

（1）肝细胞损伤型：ALT＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值≥5；（2）胆汁淤积型：ALP＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值≤2；（3）混合型：ALT和ALP均＞2倍正常值上限，且ALT／ALP比值2～5。

该患者入院时ALT 853U/L，ALP 326U/L，均＞2倍正常值上限，且R 值＞5，因此该病例属于肝细胞损伤型。药物性肝损伤分型的确定有利于治疗药物的选择。

03、对药物性肝损伤的严重程度进行分级

根据《药物性肝损伤诊治指南2015版》[1]，将急性药物性肝损伤分为0-5级：

➤ 0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

➤ 1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil ＜2.5 ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。

➤ 2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil 升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

➤ 3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

➤ 4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL 或171μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L），INR≥2.0 或 PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

➤ 5 级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

该患者入院时ALT 853U/L，ALP 326U/L，TBIL 57.10μmol/L均升高，同时TBil≥2.5 ULN，因此该病例为2级中度肝功能损伤。

04、药物性肝损伤的治疗

DILI的基本治疗原则是：

（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起的原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。