《氟维司群注射液仿制药研究技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
氟维司群及注射液
氟维司群及注射液
项目简介
项目摘要：
项目名称
乳腺癌治疗药氟维司群及注射液
注册类别
3+6
国外：FDA2002 年 4 月批准上市；英国 2004 年 4 月批准上
国内外注册及上 市，现在欧洲等 10 个国家上市。
市情况
国内：2010 年 6 月批准。芙仕得®，氟维司群注射液，5ml: 0.25g
氟维司群一般耐受性良好，不良反应与阿那曲哇相似，包括胃肠道症状、潮 热、骨骼肌肉症状，以及不常见的血栓栓塞。 （四）临床评价
对患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女使用本品和阿那曲唑进行了 2 项 随机对照研究，一项在北美（参与人数 400 例）进行，一项在欧洲（参与人数 4 51 例）进行。所有患者均进行过治疗并出现病情进展，大部分患者为 ER 阳性或 PgR 阳性。研究中患者随机肌注本品 250mg（一月 1 次）或口服阿那曲唑 1mg （一日 1 次），所有患者在头 3 个月里生月评价 1 次，之后每 3 个月 1 次。研究 中有效终点为患者的反应率[RR，主要是根据国际抗癌联盟（UICC）标准]、发 生病情进展的时间（TTP）和存活时间。随访期最短为 14.6 个月。
入，经济效益非常明显。
z 项目研究基础扎实，可保证快速报批。
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南京承创医药科技有限公司
一、基本信息
（一）药物信息： [通用名]：氟维司群注射液。 [英文名]：Fulvestrant Injection。 [ 化 学 名 ] ： 7α-[9-(4,4,5,5,5- 五 氟 戊 亚 磺 酸 基 ) 壬 基 雌 淄 ]-1,3,5(10)- 三 烯 -3,17-β-二醇。 [分子量]：606.77。 [分子式]：C32H47F5O3S。 [结构式]：
氟维司群
芙仕得目录展开编辑本段产品介绍芙仕得（氟维司群注射液）是一种新型雌激素受体拮抗剂，治疗对象为已接受抗雌激素药物（如他莫昔芬）但病情仍趋恶化的绝经后妇女。
芙仕得（氟维司群注射液）以乳腺癌细胞的雌激素受体为靶点，下调其作用。
2007年，芙仕得(氟维司群)在美国上市，批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
2010年芙仕得(氟维司群)在我国通过临床，正式在我国上市，并命名商品名为“芙仕得”。
商品名称：芙仕得通用名称：氟维司群注射液英文名称：FulvestrantInjection编辑本段成份活性成份为：氟维司群，其化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇其辅料为：乙醇96%，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油性状本品为无色或黄色的澄明黏稠液体。
编辑本段适应症本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
规格5ml:0.25g编辑本段用法用量成年女性（包括老年妇女）：推荐剂量为每月给药一次，一次250mg。
尚缺乏更高剂量下中国患者使用的安全有效性信息。
儿童及青少年：因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。
肾功能损害的患者：对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率≥30ml/min），无需调整剂量。
未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用。
肝功能损害的患者：对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。
但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。
没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料。
使用方法：臀部缓慢肌注。
编辑本段禁忌本品禁用于： 1.已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者； 2.孕妇及哺乳期妇女； 3.严重肝功能损害的患者。
氟维司群可导致血清雌二醇检测的假阳性
氟维司群可导致血清雌二醇检测的假阳性翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威【期刊名称】《临床与病理杂志》【年(卷),期】2016(000)006【摘要】目的：大量研究表明,氟维司群是一种新型的雌激素受体（ER）拮抗剂,该药对ER（＋）的绝经后晚期乳腺癌病人有良好的治疗效果。
氟维司群在化学分子结构上与雌二醇非常相似。
本研究旨在观察使用氟维司群治疗的绝经后晚期乳腺癌病人血清中雌二醇的浓度。
方法：使用直接化学发光法及高效液相色谱–质谱法（HPLC-MS）测定ER（＋）绝经后晚期乳腺癌病人使用氟维司群治疗前1天及治疗后2周血清雌二醇浓度,并检测氟维司群稀释液中的雌二醇浓度。
结果：使用氟维司群治疗后,直接化学发光法检测的血清雌二醇浓度明显升高,且氟维司群稀释液中也能检测出处于较高水平的假阳性雌二醇。
结论：使用直接化学发光法测量的氟维司群稀释液中可以出现雌激素假阳性结果。
【总页数】4页(P752-755)【作者】翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内六科,哈尔滨150040【正文语种】中文【中图分类】R714.21【相关文献】1.氟维司群可导致血清雌二醇检测的假阳性 [J], 翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威2.轮状病毒导致的秋季腹泻患者检测假阳性及假阴性情况分析 [J], 晋晓丽;颜晖;刘琳3.人抗鼠抗体干扰导致献血者HBsAg、HIV酶免检测假阳性1例 [J], 丁卫平;李晶4.轮状病毒导致的秋季腹泻患者检测假阳性及假阴性的情况分析 [J], 贾明洁;刘慧5.类风湿因子干扰导致化学发光法检测cTnI假阳性结果处理与分析 [J], 陈超超;毕晓洁;沈波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
8.化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的起草和考虑
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注射剂一致性评价技术要求的起草
技术要求（征求意见稿201712） 注射剂生产中不建议 使用活性炭
公开征求意见——注射剂生产中采用活性炭除热原？ 欧美国家注射剂生产中不使用活性炭。 征求了有注射剂国际注册经验的申请人及国内外注射 剂大型企业，并经扩大范围的征求意见（监管领域权威专 家、行业专家和企业代表），同意在注射剂生产中不建议 使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险，同 时为有效控制热原（细菌内毒素），应加强对原辅包、生 产过程等的控制。 原料药精制使用活性炭
包装材料的选择及研究
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重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致（续）
注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于 参比制剂，以保证药品质量和参比制剂一致
仿制药的稳定性应不低于参比制剂 自制品与参比制剂全面质量对比的要求 依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究 说明书的拟定
比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致
开展包装材料和容器的相容性研究
包装系统密封性，方法需经适当的验证
致突变杂质研究
ICH M7
元素杂质研究
ICH Q3D
注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP
条件下进行，保证稳定性研究数据的完整性和可靠性
……
13
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致
国内临床使用确存在与参比制剂规格不同的临床需求
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技术要求（征求意见稿201910）
删除改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑……
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
HPLC法测定氟维司群注射液的含量
HPLC法测定氟维司群注射液的含量李音卓;江竹莲;宋玉凤;潘宪伟【期刊名称】《淮海工学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2018(027)001【摘要】建立了HPLC法测定氟维司群注射液中氟维司群含量的方法.采用Waters SunFire C8色谱柱(4.6 mm×150mm,3.5μm),以甲醇—乙腈—水(体积比27∶32∶41)为流动相A、甲醇—乙腈—水(体积比41∶49∶10)为流动相B进行梯度洗脱,检测波长为225 nm,流速为2 mL/min,柱温为40℃,进样量为10 μL.结果表明,氟维司群进样量在81.7～121.5 μg范围内与峰响应值呈良好线性关系,相关系数为0.999 1.含量平均回收率为99.28％,RSD(n=9)为0.7％.待测溶液放置36h 内稳定.该方法简便、准确、专属性强,可用于该制剂的含量测定.【总页数】3页(P52-54)【作者】李音卓;江竹莲;宋玉凤;潘宪伟【作者单位】正大天晴药业集团股份有限公司连云港研究所,江苏连云港222062;正大天晴药业集团股份有限公司连云港研究所,江苏连云港222062;正大天晴药业集团股份有限公司连云港研究所,江苏连云港222062;正大天晴药业集团股份有限公司连云港研究所,江苏连云港222062【正文语种】中文【中图分类】O657.7;R927.2【相关文献】1.HPLC法测定维生素B1注射液中维生素B1含量 [J], 陆春波;林仙军;阮鑫;陈晓林2.UHPLC法测定参附注射液中单酯型生物碱含量 [J], 袁海英;蔡帮军3.HPLC法测定复方氨基酸(15)双肽(2)注射液中醋酸盐和枸橼酸盐的含量 [J], 王艳敏;王娜;于黎鑫;常征4.HPLC法测定维生素B1注射液中维生素B1含量 [J], 陆春波;林仙军;阮鑫;陈晓林5.HPLC法测定丙氨酰谷氨酰胺注射液含量分析方法的验证 [J], 张杰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
氟维司群临床应用研究进展
氟维司群临床应用研究进展
卢红阳;蔡菊芬;王晓稼
【期刊名称】《实用肿瘤杂志》
【年(卷),期】2012(27)5
【摘要】氟维司群(Faslodex)是雌激素受体拮抗剂,但无雌激素样作用。
本文综述了氟维司群的作用机制及药代动力学特点、临床前研究、在乳腺癌及其他恶性肿瘤中的临床研究进展。
氟维司群对激素受体阳性晚期乳腺癌具有良好的疗效与安全性,可作为此类患者内分泌治疗的全新选择,对复发或转移性子宫内膜癌、卵巢癌及晚期绝经后女性非小细胞肺癌等可能具有一定疗效。
【总页数】3页(P562-564)
【关键词】乳腺肿瘤;氟维司群/治疗应用;内分泌治疗;受体,雌激素;药物疗法,联合【作者】卢红阳;蔡菊芬;王晓稼
【作者单位】浙江省肿瘤医院浙江省胸部肿瘤诊治技术研究重点实验室;浙江省肿瘤医院肿瘤内科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.3
【相关文献】
1.氟维司群治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展 [J], 王佳玉(综述);徐兵河(审校)
2.氟维司群及其中间体的合成研究进展 [J], 胡迎峰;王婷;王诗玺;江涛
3.氟维司群治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的临床研究进展 [J], 王丹宁;赵金波
4.依维莫司联合氟维司群用于激素受体阳性\r晚期乳腺癌的研究进展 [J], 潘腾;胡蕴慧;刘晶晶;张瑾
5.选择性雌激素受体下调剂氟维司群耐药机制的研究进展 [J], 徐丹妮;张巍
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国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第三十八批）的通告-国家药品监督管理局通告2021年第18号
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第三十八批）的通告正文：----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------国家药品监督管理局通告2021年第18号国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第三十八批）的通告经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第三十八批）。
特此通告。
附件：仿制药参比制剂目录（第三十八批）国家药监局2021年2月20日附件仿制药参比制剂目录（第三十八批）序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注238-1噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray/Spiolto（思合华）每瓶60喷，每喷含噻托铵2.5μg（相当于噻托溴铵一水合物3.124μg）和奥达特罗2.5μg（相当于盐酸奥达特罗2.736μg）Boehringer Ingelheim International GmbH国内上市的原研药品原研进口38-2噻托溴铵喷雾剂Tiotropium Bromide Spray每瓶60喷，每喷含噻托铵2.5μg，药液浓度含噻托铵0.2262mg/mlBoehringer Ingelheim International GmbH国内上市的原研药品原研进口38-3硝酸咪康唑阴道软胶囊Miconazole Nitrate Vaginal Soft Capsules/Gyno-Daktarin（达克宁）0.4gJanssen-Cilag N.V.国内上市的原研药品原研进口38-4硝酸咪康唑阴道软胶囊Miconazole Nitrate Vaginal Soft Capsules/Gyno-Daktarin（达克宁）1.2gJanssen-Cilag N.V.国内上市的原研药品原研进口38-5丁丙诺啡纳洛酮舌下片Buprenorphine Hydrochloride and Naloxone Hydrochloride Sublingual Tablets 丁丙诺啡2mg/纳洛酮0.5mg（均以碱基计）Indivior UK Limited国内上市的原研药品原研进口38-6丁丙诺啡纳洛酮舌下片Buprenorphine Hydrochloride and Naloxone Hydrochloride Sublingual Tablets 丁丙诺啡8mg/纳洛酮2mg（均以碱基计）Indivior UK Limited国内上市的原研药品原研进口38-7羧甲基纤维素钠滴眼液Carboxymethylcellulose Sodium Eye Drops0.4ml:2mgAllergan Pharmaceuticals Ireland国内上市的原研药品原研进口38-8复方倍他米松注射液Compound Betamethasone Injection/得宝松1ml：二丙酸倍他米松（以倍他米松计）5mg与倍他米松磷酸钠（以倍他米松计）2mg MSD Merck Sharp & Dohme AG国内上市的原研药品原研进口38-9注射用全氟丁烷微球Perflubutane Microspheres for Injection/Sonazoid（示卓安）每瓶中含微球的体积为16μlGE Healthcare AS国内上市的原研药品原研进口38-10索磷维伏片Sofosbuvir，Velpatasvir and Voxilaprevir tablets/Vosevi（沃士韦）每片含 400mg 索磷布韦、100mg 维帕他韦和 100mg 伏西瑞韦Gilead Sciences Ireland UC国内上市的原研药品原研进口38-11复合维生素片Vitamin Complex Tablets/ Elevit Pronatal（爱乐维）复方制剂Bayer S.A.国内上市的原研药品原研进口38-12盐酸奥洛他定鼻喷雾剂Olopatadine Hydrochloride Nasal Spray/Patanase0.665mg/sprayNovartis Pharmaceuticals Corp未进口原研药品美国橙皮书38-13盐酸环丙沙星滴眼液Ciprofloxacin Ophthalmic Solution/Ciloxan0.30%Novartis Pharmaceuticals Corp未进口原研药品美国橙皮书38-14硫酸麻黄碱注射液Ephedrine Sulfate Injection/Akovaz50mg/mlExela Pharma Sciences LLC未进口原研药品美国橙皮书38-15艾考糊精腹膜透析液Icodextrin Peritoneal Dialysis Solution/Extraneal 含7.5%艾考糊精（2L/袋、2.5L/袋）Baxter Healthcare Corporation未进口原研药品美国橙皮书38-16艾考糊精腹膜透析液Icodextrin Peritoneal Dialysis Solution/Extraneal 含7.5%艾考糊精（1.5L/袋、2L/袋、2.5L/袋）Baxter A/S未进口原研药品欧盟上市38-17氨基酸（15）腹膜透析液Amino Acids （15） Peritoneal Dialysis Solution 2.0LBaxter Healthcare Ltd.未进口原研药品欧盟上市38-18氨基酸（15）腹膜透析液Amino Acids （15） Peritoneal Dialysis Solution 2.5LBaxter Healthcare Ltd.未进口原研药品欧盟上市38-19麦芽酚铁胶囊Ferric Maltol Capsules /Feraccru每片含铁30mgNorgine B.V.未进口原研药品欧盟上市38-20氯甲西泮注射液Lormetazepam Injection/ Sedalam10ml：2mgDr. Franz K?hler Chemie GmbH未进口原研药品欧盟上市38-21硝酸异康唑阴道片Isoconazole Nitrate Vaginal Tablets300mgバイエル薬品株式会社未进口原研药品日本上市38-22盐酸头孢卡品酯片Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Tablet/Flomox 100mg塩野義製薬株式会社未进口原研药品日本上市38-23氧氟沙星滴耳液Ofloxacin Ear Drops0.30%アルフレッサファーマ株式会社/第一三共株式会社未进口原研药品日本上市38-24氟骨化三醇片Falecalcitriol Tablets/Fulstan0.15μg大日本住友製薬株式会社未进口原研药品日本上市38-25氟骨化三醇片Falecalcitriol Tablets/Fulstan0.3μg大日本住友製薬株式会社未进口原研药品日本上市38-26注射用盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride for Injection/Pinorubin 10mg日本マイクロバイオファーマ株式会社未进口原研药品日本上市38-27注射用盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride for Injection/Pinorubin 20mg日本マイクロバイオファーマ株式会社未进口原研药品日本上市38-28注射用盐酸吡柔比星Pirarubicin Hydrochloride for Injection/Pinorubin 30mg日本マイクロバイオファーマ株式会社未进口原研药品日本上市38-29注射用盐酸多柔比星Doxorubicin Hydrochloride for Injection /Adriacin 10mgアスペンジャパン株式会社未进口原研药品日本上市38-30美沙拉秦缓释颗粒Mesalazine Sustained-release Granules /Pentasa 1g，按美沙拉秦（C7H7NO3）计Ferring S.A.S未进口原研药品法国上市38-31美沙拉秦缓释颗粒Mesalazine Sustained-release Granules /Pentasa 2g，按美沙拉秦（C7H7NO3）计Ferring S.A.S未进口原研药品法国上市38-32富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets /Vocinti（沃克）10mgTakeda Pharmaceutical Company Limited国内上市的原研药品原研进口38-33富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets /Vocinti（沃克）20mgTakeda Pharmaceutical Company Limited国内上市的原研药品原研进口38-34碳酸镧颗粒Lanthanum Carbonate Oral Powder/ Fosrenol 1000mgShire Development LLC/Takeda Pharmmaceuticals USA INC 未进口原研药品美国橙皮书38-35尼莫地平口服溶液Nimodipine Oral Solution / Nymalize6mg/mlArbor Pharmaceuticals, LLC未进口原研药品美国橙皮书38-36氟尿嘧啶注射液Fluorouracil Injection/ Fluorouracil500mg/10mlAccord Healthcare, Inc国际公认的同种药品美国橙皮书38-37小儿复方氨基酸注射液（19AA-Ⅰ）10% Amino Acid Injection /Trophamine 10%10%（500ml）B Braun Medical Inc未进口原研药品美国橙皮书38-38氯化钾缓释片Potassium Chloride Extended Release Tablets/K-Tab20mEq（相当于1.5g氯化钾）Abbvie Inc未进口原研药品美国橙皮书38-39盐酸吡格列酮片Pioglitazone Hydrochloride Tablets/Actos45mgTakeda Pharmaceuticals USA Inc未进口原研药品美国橙皮书38-40盐酸丁螺环酮片Buspirone Hydrochloride Tablet15mgTeva Pharmaceuticals USA Inc.国际公认的同种药品美国橙皮书38-41盐酸罗匹尼罗缓释片Ropinirole Hydrochloride Sustained-release Tablets 8mgGLAXO SMITHKLINE/SmithKline Beecham Limited未进口原研药品欧盟上市38-42亚叶酸钙注射液Calcium Folinate Injection5ml：50mgHospira UK Ltd未进口原研药品欧盟上市38-43苯磺酸氨氯地平片Amlodipine Besylate Tablets10mg（以C20H25CLN2O5计）Pfizer未进口原研药品欧盟上市38-44甲氨蝶呤注射液Methotrexate Injection2ml：50mgPfizer Pharma Pfe GmbH未进口原研药品欧盟上市38-45多西他赛注射液Docetaxel Injection/Taxotere20mg/1mlSanofi Mature IP未进口原研药品欧盟上市38-46盐酸罗哌卡因注射液Ropivacaine Hydrochloride Injection/Naropin/Naropeine/Naropina20mg/10mlAspen Pharma Trading Limited未进口原研药品欧盟上市38-47盐酸坦索罗辛口崩缓释片Tamsulosin Hydrochloride Oral Dispersible Sustained Release Tablets0.2mgAstellas Pharma Inc/アステラス製薬株式会社未进口原研药品日本上市38-48钆特醇注射液Gadoteridol Injection/ ProHance10ml:2.793gブラッコスイス株式会社未进口原研药品日本上市38-49钆特醇注射液Gadoteridol Injection/ ProHance15ml:4.1895gブラッコスイス株式会社未进口原研药品日本上市38-50注射用头孢他啶Ceftazidime For Injection/Modacin1.0gグラクソ?スミスクライン株式会社未进口原研药品日本上市38-51注射用氨曲南Aztreonam For Injection1.0g日本エーザイ株式会社未进口原研药品日本上市5-19卡托普利片Captopril Tablets/Captopril12.5mgDaiichi Sankyo Espha Co., Ltd./アルフレッサファーマ株式会社日本橙皮书增加持证商アルフレッサファーマ株式会社5-20卡托普利片Captopril Tablets/Captopril25mgDaiichi Sankyo Espha Co., Ltd./アルフレッサファーマ株式会社日本橙皮书增加持证商アルフレッサファーマ株式会社21-102注射用环磷酰胺Cyclophosphamide for Injection/Endoxan（安道生）1gBaxter Oncology GmbH/Baxter Healthcare Ltd国内上市的原研药品增加持证商Baxter Healthcare Ltd23-48阿普司特片Apremilast Tablet /Otezla10mgCelgene Corp/Amgen Inc未进口原研药品增加持证商Amgen Inc23-49阿普司特片Apremilast Tablet /Otezla20mgCelgene Corp/Amgen Inc未进口原研药品增加持证商Amgen Inc27-412阿普司特片Apremilast Tablet /Otezla30mgCelgene Corp/Amgen Inc未进口原研药品增加持证商Amgen Inc27-372苯磺酸氨氯地平片Amlodipine Besylate Tablets5mg（以C20H25CLN2O5计）Pfizer Luxembourg Sarl/Pfizer Limited/Pfizer未进口原研药品增加持证商Pfizer Luxembourg Sarl/Pfizer；不限定商品名8-175盐酸齐拉西酮胶囊Ziprasidone Hydrochloride Capsules/Zeldox20mg（按齐拉西酮计）Pfizer Australia Pty Limited / Pfizer Pharma PFE GmbH原研进口持证商变更，增加变更后持证商Pfizer Pharma PFE GmbH8-225盐酸齐拉西酮胶囊Ziprasidone Hydrochloride Capsules/Zeldox40mg（按齐拉西酮计）Pfizer Australia Pty Limited / Pfizer Pharma PFE GmbH原研进口持证商变更，增加变更后持证商Pfizer Pharma PFE GmbH21-111沙美特罗替卡松吸入粉雾剂Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation/Seretide（舒利迭）50ug/100ug/泡Laboratoire GlaxoSmithKline国内上市的原研药品药品通用名称修订为“沙美特罗替卡松吸入粉雾剂”21-112沙美特罗替卡松吸入粉雾剂Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation/Seretide（舒利迭）50ug/250ug/泡Laboratoire GlaxoSmithKline国内上市的原研药品药品通用名称修订为“沙美特罗替卡松吸入粉雾剂”21-113沙美特罗替卡松吸入粉雾剂Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation/Seretide（舒利迭）50ug/500ug/泡Laboratoire GlaxoSmithKline国内上市的原研药品药品通用名称修订为“沙美特罗替卡松吸入粉雾剂”21-116沙美特罗替卡松吸入气雾剂Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Aerosol/Seretide（舒利迭）25ug/125ug/揿Laboratoire GlaxoSmithKline国内上市的原研药品药品通用名称修订为“沙美特罗替卡松吸入气雾剂”22-122氟维司群注射液Fulvestrant Injection/Faslodex（芙仕得5ml:0.25gAstraZeneca UK Limited/AstraZeneca AB国内上市的原研药品持证商发生变更，增加变更后持证商AstraZeneca AB23-217中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（36%）注射液Medium and Long Chain Fat Emulsion，Amino Acids（16）and Glucose（36％） Injection625mlB. Braun melsungen ag国际公认的同种药品英文名称修订为“Medium and Long Chain Fat Emulsion，Amino Acids（16）and Glucose（36％） Injection”23-218中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（36%）注射液Medium and Long Chain Fat Emulsion，Amino Acids（16）and Glucose（36％） Injection1250mlB. Braun melsungen ag国际公认的同种药品英文名称修订为“Medium and Long Chain Fat Emulsion，Amino Acids（16）and Glucose（36％） Injection”27-326琥珀酸索利那新片Solifenacin Succinate Tablets/Vesicare5mgAstellas Pharma US Inc未进口原研药品更新持证商为Astellas Pharma US Inc27-327琥珀酸索利那新片Solifenacin Succinate Tablets/Vesicare10mgAstellas Pharma US Inc未进口原研药品更新持证商为Astellas Pharma US Inc备注1.未在国内上市品种，需参照原总局2015年第230号公告等的相关要求开展研究，通用名、剂型等经药典委核准后为准。
已上市化学仿制药注射剂一致性评价与衡量技术地要求征求意见稿子
附件：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。
三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。
药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。
四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。
如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。
（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。
五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
药物注射剂研发技术指导意见
药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）第一章总论第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。
第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。
本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。
第二章药物注射剂总体考虑第三节剂型选择基本原则。
注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。
药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节严格注射剂研发监管。
与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。
一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。
对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
第五节严格注射剂型间转换监管。
不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。
对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。
例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。
第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。
第三章注射剂研发技术要点第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。
对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。
第八节药学方面须满足的基本要求药物注射剂研发的药学方面须满足如下基本要求：一是处方要求。
氟维司群药物组合物、其制备方法及应用[发明专利]
![氟维司群药物组合物、其制备方法及应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/83230921bfd5b9f3f90f76c66137ee06eff94e0a.png)
专利名称：氟维司群药物组合物、其制备方法及应用专利类型：发明专利
发明人：陈志祥,孙宝,王婷婷,应述欢
申请号：CN202111493817.3
申请日：20211208
公开号：CN114617847A
公开日：
20220614
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了氟维司群药物组合物、其制备方法及应用。
其中，所述氟维司群药物组合物包括氟维司群固体粒子，所述的氟维司群固体粒子的粒径为Dv(10)小于等于600纳米、Dv(50)小于等于700纳米且Dv(90)小于等于1000纳米。
本发明的氟维司群药物组合物具有适宜的释放速度，给药后迅速达到峰浓度且维持较高血药浓度；药物含量高、不含有机溶剂或油，刺激性小，且施用方便，给药体积减小，注射疼痛度大大降低，市场化前景良好。
申请人：上海博志研新药物技术有限公司,上海博志研新药物研究有限公司
地址：201203 上海市浦东新区松涛路647弄1号楼
国籍：CN
代理机构：北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：张炳楠
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氟维司群注射液Fulvestrant Injection-详细说明书及重点
【名称】通用名称：氟维司群注射液商品名称：芙仕得英文名称：氟维司群注射液Fulvestrant Injection 汉语拼音：Fuweisiqun Zhusheye【成份】活性成份为：氟维司群，化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇;其辅料为：乙醇96％，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油化学结构式：/drugref/ChemPreparationDetail/201511061119260782.png 分子式：C32H47F5O3S。
分子量：606.8。
其辅料为：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油【性状】本品为无色或黄色的澄明黏稠液体。
【适应症】本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
【规格】5ml:0.25g【用法用量】成年女性(包括老年妇女):推荐剂量为每月给药一次，一次500mg，首次给药后两周时需再给予500mg 剂量。
儿童及青少年:因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。
*肾功能损害的患者: *对于轻度至中度肾功能损害的患者( 肌酐清除率≥30 mL/min)，无需调整剂量。
未在严重肾功能损害的患者(肌酐清除率<30 mL/min)中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用(见(注意事项))。
肝功能损害的患者:对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。
但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。
没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料(见(禁忌)、(注意事项)和(药代动力学))。
使用方法：臀部连续缓慢肌注两支5ml 注射液(1-2 分钟/5ml)，每侧臀部注射一支。
由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎。
【不良反应】根据临床研究、上市后研究或自发性报告提供的全部不良反应信息汇总以下不良反应，最常见不良反应是注射部位反应、无力、恶心和肝酶(ALT、AST、ALP)升高。
化学仿制药参比制剂目录(第三十七批)》(征求意见稿)
地奈德洗剂
DesonideLotion/Desowen
0.05%（120ml）
GaldermaAustralia Pty Ltd /GaldermaHong Kong Limited
国际公认的同种药品
增加持证商GaldermaHong Kong Limited
备注
1.未在国内上市品种，需参照原总局2015年第230号公告等的相关要求开展研究，通用名、剂型等经药典委核准后为准。
10g:20mg（0.2%）
DrGerhard MannChem-PharmaFabrikGmbH
国内上市的原研药品
原研进口
37-3
美沙拉秦栓
MesalazineSuppositories/Salofalk(莎尔福)
500mg
Dr. Falk Pharma GmbH
国内上市的原研药品
原研进口
37-43
GlaxosmithklineConsumer Healthcare Holdings USLlc
未进口原研药品
美国橙皮书
37-76
盐酸氯普鲁卡因注射液
ChloroprocaineHydrochloride Injection/Clorotekal
50mg/5ml（10mg/ml）
B Braun MedicalInc
未进口原研药品
日本上市
8-267
醋酸地塞米松片
Dexamethasone Acetate Tablets/Dectancyl
0.5mg
Sanofi Aventis France
欧盟上市
修订，不限上市国及产地
24-24
酮咯酸氨丁三醇注射液
Ketorolac Trometamol/Taradyl
氟维司群联合用药治疗晚期乳腺癌应用进展
氟维司群联合用药治疗晚期乳腺癌应用进展
汪燕;刘莉
【期刊名称】《浙江中西医结合杂志》
【年(卷),期】2018(28)11
【摘要】乳腺癌发病率以每年5%的惊人速度不断增长,且发病率出现年轻化的趋势,已位居中国城市女性恶性肿瘤之首。
即使可以被早期发现并诊断,仍有30%-50%原发乳腺癌手术后最终会出现局部复发或远处转移。
晚期乳腺癌治疗的目标是缓解症状、延长患者的生存时间和提高生存质量。
【总页数】5页(P982-986)
【关键词】乳腺癌;雌激素;氟维司群;联合用药
【作者】汪燕;刘莉
【作者单位】杭州市红十字会医院制剂室;杭州市红十字会医院消化科
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4
【相关文献】
1.氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期Lumi-nal B型乳腺癌的疗效观察 [J], 王岩
2.PALOMA-3研究分析:氟维司群联合Palbociclib显著提高内分泌治疗进展的晚
期乳腺癌的无进展生存期 [J], 王树森
3.氟维司群联合戈舍瑞林对绝经前晚期乳腺癌患者血清LCN-2及Six1表达的影响
[J], 曹主根
4.氟维司群联合曲妥珠单抗治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期Luminal B型（HER-2阳性）乳腺癌的疗效观察 [J], 吴梅红;王梅;王薇;王雅杰
5.老年HER2阴性晚期乳腺癌患者应用氟维司群联合瑞博西林治疗的临床观察 [J], 史奇峰;朱雄林;靖一专;曹丹丹
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CFDI官方100问答
CFDI官方100问答1、标题：原料药过了有效期后复测合格是否能继续使用的问题2019-12-18咨询内容：老师，您好！我们购买厂家A有批文的原料药，注册批件上标明产品有效期为2年，该厂家有3年的稳定性数据。
我们购买该原料药拟用于制剂的研发生产，放置至目前，发现已经超过有效期了，超了3个月，请问我们是否可以对该原料药进行复测全检合格后用于制剂生产？回复：您好！超过有效期的原料药不可使用，药品生产质量管理规范第一百一十三条规定：只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
2、标题：上市许可持有人自行销售药品的问题2019-12-18咨询内容：老师您好。
新药品管理法34条规定“药品上市许可持有人自行销售药品的，应当具备本法第五十二条规定的条件”，而52条第4款规定“（四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品经营质量管理规范要求。
”。
该规定是否意味着MAH需如何GSP全部要求，例如温湿度自动记录、计算机化系统等（GMP对温湿度有要求但每要求自动记录）；还是说按照字面意义，相应的规章制度符合GSP要求。
谢谢您的解答，谢谢。
回复：您好！药品上市许可持有人自行销售药品应当符合药品经营质量管理规范要求。
3、标题：肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产2019-12-18咨询内容：您好，我公司拟开发一化药品种，舒更葡糖钠注射液，属于肌肉松弛类药品。
我们关注到同品种申报企业有按照特殊药品安排该品种样品的生产工艺验证，与普通药品生产线区分开来。
GMP中未明确上述事项，特此提出，肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产？请老师抽出宝贵时间予以指导，十分感谢。
回复：您好！企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式。
4、标题：是否需要专线生产2019-12-18咨询内容：老师您好！请教，氟维司群注射液——雌激素作用的有效和特异性抑制剂，是否需要专线生产？回复：您好！企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式。
注射剂配伍稳定性明确研究参考原则
注射剂配伍稳定性明确研究参考原则在临床用药中，部分化药注射剂需要复溶或稀释才能使用，而复溶或稀释过程中，原始包装会受到一定程度的破坏，复溶或稀释后，药物的状态包括包装密封性、形态（如冻干粉从固体变为液态）、PH值、渗透压、抗氧剂和/或防腐剂浓度等可能发生变化，药物的稳定性可能发生变化，因此化学药品注射剂配伍稳定性是确保临床用药安全性、有效性的一项重要研究内容。
为明确化学药品注射剂配伍稳定性的药学研究技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一技术审评尺度，CDE近日发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，笔者认为这将极大推动相关研究工作，确保临床注射剂临床用药安全。
征求意见稿规定，应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，明确试验的样品应具有代表性，并涵盖新生产样品和近效期样品，配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许时限，以及分析方法的适用性，并关注到新药和仿制药的特殊要求，内容比较全面。
笔者结合征求意见稿内容和工作实际，提出个人见解。
为说明书和标签配制方法提供依据需要复溶或稀释才能使用的注射剂，其说明书相关章节应参照《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》相关要求，明确药品临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限。
而其临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限依据，则是配伍稳定性试验结果。
也就是说，配伍稳定性试验方案设计，应考虑到注射剂临床使用的配制方法、配伍后放置条件的各种可能，包括不同规格的注射剂、可能使用的稀释剂、稀释剂用量、容器及其密封方式、储存温度、洁净度、光照及可能的最长储存时间（包括使用过程），对于试验过程中的禁忌，应明确说明，如“本品禁用氯化钠溶液稀释”“滤器、输液器具、稀释容器等药品直接接触组件的材质不得为塑料制品”等。
仿制药处方与参比制剂一致，临床使用的配制方法、配伍后放置条件和允许时限通常与参比制剂一致，试验设计可以参考参比制剂说明书；如处方与参比制剂不一致，则应像新药一样开展全面的配伍稳定性研究。
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《氟维司群注射液仿制药研究技术指导原则》
（征求意见稿）起草说明
一、起草背景
氟维司群注射液于2019年6月被国家卫健委列入第一批鼓励仿制药品目录。
截至2020年7月，国内尚且仅有原研品获批上市。
为缓解氟维司群注射液的临床供应短缺，加速仿制药上市，起草了该指导原则。
二、起草内容与说明
概述部分，说明氟维司群注射液制剂特点，明确指导原则主要内容，同时强调了本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点和认识。
整体研究思路部分，首先强调参比制剂确定的重要性。
其次，结合本品特点提出应通过药学与非临床研究证明仿制药与参比制剂一致，从而豁免人体内生物等效性试验。
最后再次申明仿制药研究需符合相关法规及技术要求。
本指导原则不适用于与参比制剂处方（辅料种类和用量）不一致的氟维司群注射液的研究与开发。
技术要求部分包括药学研究和非临床研究。
1.药学研究：
处方部分同各国注射剂仿制药的基本要求一致，明确所用辅料应按关联审评审批相关要求提供研究资料，并结合对
终产品质量的影响情况等制定合理的内控标准，强调与参比制剂关键辅料（如蓖麻油）进行对比研究。
本品为油溶液，建议仿制药申请人关注生产过程中水分、氧气和光照控制。
批量应符合《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》。
仿制药的质量研究应符合注射剂的一般要求，结合制剂特点并参考文献（如EMA审评报告），建议关注仿制药与参比制剂在脂肪酸组成、黏度、释放行为等方面的一致性。
稳定性研究建议关注反映油溶液质量变化和产品性能变化的相关指标，并按相关指导原则开展包材相容性和容器密封性研究。
本品临床使用情况（如注射部位、注射深度、注射后贮库的形态等）可能影响药物的扩散和吸收，建议关注预充式注射器的性能、针管和针尖等材料部件、润滑油残留等。
2.非临床研究：
氟维司群注射液仿制药非临床研究内容包括制剂安全性和药代动力学。
本品制剂安全性应符合注射液的一般要求。
结合氟维司群注射液的特点，本指导原则明确了本品药代动力学研究的设计实施、考察指标和评价要求。