第一章 生物药物概述

生化制药
是运用生物化学的理论、方法、技术与研究成果， 从生物体（包括动物、植物、微生物和海洋生物）分 离、纯化得到的一些重要生理活性物质，经药效学和 毒理学研究证明对于疾病的防治是安全有效的一大类 药物。
如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、维生素、激 素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等。
这些物质都是维持生命正常活动所必需的。其中 大多数物质的分子量都比较大，组成和结构都比较复 杂，有的还具有严格空间构象。
2、理化特性
（1）生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且 含量相对较高。分离纯化工艺很复杂。
（2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差。生物 药物多数为生物大分子。它们的组成结构复杂，并且 有严格空间构象和特定活性中心，以维持其特定的 生理功能，一旦遭到破坏，就失去生物活性。
引起活性破坏的因素有生物性因素，如被自身酶 的水解；理化因素，如温度、压力、pH、重金属、 光照及强烈机械搅拌等。
3、现代生物制药发展阶段
1953年Watson和Crick提出了DNA的双螺旋结构， 1966年人们破译了DNA三联体密码随之证明了遗传 的中心法则，
1973年Boy和Chen建立了体外重组DNA方法。
从而形成了一个以基因工程为主导，包括现代细 胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础 的现代生物制药工业新领域。
到了上世纪20年代，对动物脏器的有效成分才逐渐 有所了解，有关蛋白质和酶的分离纯化技术，开始应 用于制药工业领域。
促使生物制药步入了工业化时代。
2、近代生物制药发展阶段
20世纪40年代初，1947年美国与英国合作开发成功 青霉素，微生物制药工业快速步入了发酵工程技术新 阶段，在菌种选育、培养、诱变、深层多级发酵技术， 提炼技术及其设备等方面都取得了巨大发展，促进发 酵工程技术成为近代生物制药工业的基础技术。
神农最早应用生物材料制成天然产品用作治疗剂； 11世纪沈括所著的《沈存中良方》。
明代李时珍《本草纲目》收载药物1892种，书中 还记载了人药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。
20世纪30年代后，许多微生物发酵产品开始进入医 疗领域。
早期的生物制药多以动物脏器为原料进行加工制 造，其有效成分也不明确，多为粗制剂，曾有脏器 制剂之称。
④ 合成与部分合成的生物药物，以天然生物药物
为分子母体，经化学或生物学方法修饰改构合成的 生物药物。
生物制品（biologics） 一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克
次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人 或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊 断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主要指菌 苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。
二、生物制药工业的历史与现状
世界制药工业仅有70多年历史，工业规模的药品 生产始于1930年之后。
依照生物制药工业发展的技术特征，生物制药工业 的发展过程大致可划分为3个阶段： 1、传统生物制药发展阶段
传统生物制药技术历史悠久。公元4世纪，葛洪所 著的《肘后备急方》。
孙思邈（公元581～682年）首用羊肝（富含维生 素A）治疗“雀目” ；
广义的生物药物
包括以动物、植物、微生物和海洋生物为原料制 取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成 的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术（基 因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的 新生物技术药物（new biotech drug）。
随着基因工程药物、基因药物和单克隆抗体的快 速发展，生物药物已获得极大的扩充。
我国民间早有种牛痘预防天花的实践。1796年英国 医生琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗，从而保护了人 类免受天花病毒的侵害。随着病毒培养技术的发展， 疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。
在20世纪30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒 的方法。
20世纪50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的 技术取得突破，在贯彻以“预防为主”的医疗保健体 系中预防性生物制品（包括传染性疾病疫苗和非传染 性疾病疫苗如肿瘤疫苗、风湿性关节炎疫苗等）已成 为现代生物制药工业的重要发展领域。
我国已有生物制药企业270多家，已生产21个品种， 年产值近200亿元。
目前我国的生物技术药物研究开发已开始步入自 主创新的时期，并以“生物技术药物和疫苗”作为 发展重点。
各国制药公司正在加强研究新型的生物技术药物， 用于新的适应症和开辟新市场，生物制药工业已进入 自主创新 全面现代化的新时期。
三、生物制药工艺学的性质与任务
如酶催化作用的失控；激素分泌紊乱；或免疫功能 下降；或基因表达调控失灵等。
正常机体在生命活动中之所以能不断战胜疾病，保 持健康状态，就在于生物体内部具有调节、控制和战 胜各种疾病的物质基础和生理功能。
维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进 化和自然选择的合理结果，人们还可根据其构效关系 进行结构的修饰和改造使之能更有效、更专一、更 合理地为机体所接受。
所以生化药物的内在质量（药理活性）的优势既 决定于制品的组成及其有效成分的纯度，也取决于其 特定的三维结构的完整性。
为了确保制品的有效性，在研制过程中，需要具 有坚实的理论基础知识和严格的操作技术，才能对有 效物质的结构、性质与影响生物活性的因素有深入 的了解，进而才能设计出合理的制造工艺，选用高效、 可靠的分离纯化方法，创制符合药物质控标准、适用 于临床需要、生产和贮藏运输又比较方便的合理剂 型。
我国《新生物制品审批办法》对生物制品定义如下：
生物制品 是应用普通的或以基因工程、细胞工程、 蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细 胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备 的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
据此，在我国除了合成或部分合成的生物药物外， 其余三类生物药物基本上都归属于新生物制品。
全球生物技术药物年销售额已达350亿～400亿美 元。已有生物制药企业2000多家，美国已上市生物技 术药物150多个。己有723种生物技术药物正在通过 FDA审批（包括I～Ⅲ期临床和FDA评估）。
第一代重组药物是其结构与天然产物完全一致的 药物，第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术 制造的天然界不存在的新的重组药物。
微生物制药
是以发酵工程技术为基础，通过纯培养与大规模 工业发酵生产微生物在其生命活动中产生的生理活性 物质（包括初级代谢产物、次级代谢产物和衍生 物），主要有受体拮抗剂，抗氧化剂，抗菌、抗肿瘤 作用的抗生素，酶抑制剂，免疫调节剂以及氨基酸、 维生素、核苷酸、微生物酶制剂等。
微生物菌种的选育，工业发酵与发酵产物的提炼技 术和质量控制等，是微生物制药过程的关键技术。
生物技术药物新品种、新工艺与产品的质量控制 研究是生物技术制药快速发展的领域。
第二节 生物药物的特性、分类与用途
生物体是有组织的统一整体，生物体的组成物质 及其在体内进行的一连串代谢过程都是相互联系、相 互制约的。
所谓疾病主要是机体受到病原体的侵袭或内外环境 的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素、 核酸、细胞因子和各种活性蛋白质等生物活性物质自 身或环境发生障碍。
生物药物来自生物材料，不同生物或相同生物的 不同个体，所含的生物活性物质结构上常有很大差 异，尤其是分子量较大的蛋白质类药物更为突出，这 种差异在临床使用时常会表现出免疫原性反应和过敏 反应等。
另外，生物药物在机体内的原有生理活性一般受到 机体的调控平衡，当用这些活性物质作为治疗药物时， 常常使用大大超过正常生理浓度的剂量，致使其超过 了体内的生理平衡调节以至发生副作用，如发热等 症状。
生物制药工艺学 是从事各种生物药物的研究、生 产和制剂的综合应用技术科学。
其研究内容包括生化制药工艺、微生物制药工艺、 生物技术制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药 产品的生产工艺，同时还讨论各类生物药物的来源、 结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作 和质量控制。
所以生物制药工艺学是一门生命科学和工程技术理 论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工程学科。
（2）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理， 疗效可靠。
（3）毒副作用较少，营养价值高。生物药物的组成 单元多为机体的重要营养素。其化学组成更接近人体 的正常生理物质，进入体内后更易为机体吸收、利用 和参与人体的正常代谢与调节，所以生物药物对人体 毒副作用一般较少，而且还具有一定的营养作用。
（4）生理副作用常有发生。
海洋生物制药
是快速发展的生物制药新领域，是以海洋生物活性 物质为原料应用制药工程技术加工制造的新型生物药 物。
它是重点研究海洋生物药物的资源、分布、形态、 鉴别、采集加工、活性成分的药效药理研究及制剂和 临床应用的综合性学科。
现已从海洋生物中分离和鉴定上万种活性物质，其 中许多具有增强人体免疫功能和免疫抑制作用，还 有具有强心作用、抗病毒、抗肿瘤、抗凝、降血脂、 降血压、抗菌、抗炎、益智和防治老年痴呆等药理活 性的新型化合物。
（4）生物药物制剂的特殊要求。生物药物易受消化 道的酸碱环境和水解酶的破坏，常常以注射给药，因 此对制剂的均一性、安全性和有效性都有严格要求。
为保证制品的质量，必须有严格的制造管理要求， 即优质产品规范（good manufacturing practice）， 简称GMP质量管理要求，并对制品的有效期、贮存 期、贮存条件和使（包括基因工 程、细胞工程 酶工程与发酵工程），尤其是重组 DNA技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、 激素和酶类药物以及疫苗，单抗和细胞因子类药物等。
基因工程技术、蛋白质工程技术 动植物细胞大规 模培养技术以及单克隆抗体技术与现代制药工程的理 论与技术是生物技术制药的关键研究内容。
（3）生物材料易染菌，腐败。生物原料及产品均为 高营养物质，极易染菌腐败使有效物质分解破坏，产 生有毒物质、热原或致敏物质和降压物质等。因此 生物材料的选择要新鲜无污染，及时低温冻存。生产 操作过程，对于低温、无菌操作要求严格，为确保产 品的质量，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮 存、运输和使用多个环节严加控制。