进展期肾癌治疗现状

随 机 化
索坦 50 mg/d (4/2方案)
3周期
肾切除 手术
索坦 50 mg/d (4/2方案)
研究计划时间： 2010.4-2014.10
期待临床研究结果
PI: Axel Bex and John Haanen, Netherlands, EORTC-GU组研究
一、静脉癌栓的降期
索坦治疗后2周期 治疗前
Eur Urol. 2010 Jul;58:588-595.
（六）淋巴结转移阳性：亚洲数据
韩国，Asan Medical Center， n=1691
5年CSS约30%
Korean J Urol. 2011 Aug;52(8):524-30. Epub 2011 Aug 22.
（七）肿瘤病灶>7cm且伴坏死 亚洲数据
不同特征进展期肾癌CSS总结
临床特点
远处转移 同侧肾上腺受侵 穿透肾周筋膜 腔静脉癌栓 肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润 淋巴结转移 肿瘤病灶>7cm且伴坏死
5年CSS
16-21% 22% <23% 22.2-37.3% 32.4% 20-30% 40-70%
进展期
√ √ √ √ √ √ ？
具7大特征患者，预后较差
Atzpodien J, et al. BJC 2005; 92:843-846.
S-TRAC研究设计，正在进行中
试验设计：3期，随机，双盲设计 入组患者：UISS标准高危RCC患者 主要研究终点：DFS 次要研究终点：OS，PRO，安全性和耐受性 索坦 每日50mg 4/2方案 服用一年 1:1 安慰剂
A组：IL-2/IFN-alfa/5-FU N=135 中位时间未达到 2年生存=81% 5年生存=58% 8年生存=58%
无复发生存期 (RFS)
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 A
A组：IL-2/IFN-alfa/5-FU N=135 中位时间2.75年 2年RFS=54% 5年RFS=42% 8年RFS=39% B组：观察 N=68 中位时间4.25年 2年RFS=62% 5年RFS=49% 8年RFS=49%

“进展期肿瘤通常侵犯局部或有转移病灶。”
——Mahmud SM, et al. Int J Cancer 20103
1. Cherny NI, Catane R. Cancer 2003; 98(11):2502-2510. 2. Tsivian M, et al. J Clin Oncol 2011; 29(15):2027-2031. 3. Mahmud SM, et al. Int J Cancer 2010; 127(7):16801691.
肾癌TNM分期
进展期肾癌预后评估指标
疾病无进展生存时间（PFS）
疾病无复发生存时间（RFS） 总生存期（OS） 疾病特异性生存期（CSS）
疾病特异性生存期

疾病特异性生存期（CSS）是指从进入研究起直 至因疾病（肾癌）死亡的时间
这个终点可能产生的偏倚，因为确切死因并非总 能轻易确认。为了最大限度的减少偏倚，事件应
先TKI再手术 先手术再TKI 初始TKI治疗无反应
先TKI再手术（红线） vs.先手术再TKI （绿线）(p=0.028) vs.初始TKI治疗无反应（蓝线）(p<0.001)
术前的靶向治疗可使患者降期，
是否还可以发现能从手术中获益的IV期患者特征？
手术和靶向治疗时机选择相关研究正在进行
手术序贯索坦 vs. 索坦序贯手术： III期临床试验(EORTC)
中位时间 (年) 3.0 2.2
Messing EM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:12141222.
2005 DGCIN 辅助研究：患者术后细胞因子联合化疗 与观察相比，RFS无统计学差异，OS甚至降低
总生存期 (OS)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
mRCC (透明细胞型、 原位原发肿瘤) (458例)
肾切除 手术
术后4周
索坦 50 mg/d (4/2方案)
•主要终点: PFS •次要终点: OS，延期手术组的ORR（包括原发灶无 法手术切除的比率）基因和蛋白预后因素的相关性分 析
ClinicalTrials.gov Identifier： NCT01099423
来自百度文库
无复发生存期 (RFS)
无复发概率
生存概率
Log Rank Test p=0.33 0.0 10 12 14 0
组 观察 干扰素
4
6 8 时间 (年)
死亡 81 93
2
4
总计 138 128
6 8 时间 (年)
死亡 97 96 删失 41 32
10
12
14
总计 143 140
删失 62 47
中位时间 (年) 7.3 5.1
穿透肾周筋膜5年CSS低于 23%
Int J Urol. 2008 Jul;15(7):582-6.
（四）肾静脉、腔静脉癌栓：UICC /AJCC数据
国际抗癌联盟，欧美国家， 11个中心，n=1215
腔静脉癌栓阳性肾癌5年CSS约为22.2-37.3%
Eur Urol. 2011 Jan;59(1):120-7.
A vs. B Log rank P=0.0278 B A P
B组：观察 N=68 中位时间未达到 2年生存=91% 5年生存=76% 8年生存=66%
A vs. B Log rank P=0.2398
P
B
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 时间 (年)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 时间 (年)
（五）肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润：意 大利肾病学会数据
意大利，16个中心，n=5893
蓝线：仅有肾静脉癌栓 5年CSS 75% 绿线：仅有肾周脂肪浸润 5年CSS 66.9%
红线：肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸 润 5年CSS 32.4%（p < 0.0001）
肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润 5年CSS 为32.4%

治疗前CT提示左肾肿瘤静脉血栓侵入右心房;原发病灶11cm

2周期索坦治疗后，癌栓缩小并退至近肾静脉；原发病灶8cm
Pierre I. Karakiewicz,et al; european urology 53 ( 2 0 0 8 ) 845–848
二、达到保留肾单位手术（NSS）目的

索坦2周期治疗后肿瘤缩小，行部分肾切除术
韩国，Seoul National University Bundang Hospital，n=516
伴随或不伴坏死肾癌术后5年CSS 分别为79.3% 和 92.0%。 T>7cm有50%以上同时伴有肿瘤 坏死
EAU 肾癌指南指出：如术前影像 学证实无肾上腺转移，不进行常 规肾上腺切除，除了以下两种情 况例外：肾上级大肿瘤、肿瘤最 大径>7cm
入选标准 组织学证实的肾细胞癌 UISS标准评价高危患者 男性或女性 ≥18岁 ECOG评分为0-2 未接受过抗血管生成药物治疗
研究起始时间：2007.7 预计完成时间： 2017
术后 312 周
随 机 化
TKI在肾癌术前治疗中预测预后的意义
研究设计：
1组N=17
肾原发灶切 除手术 mRCC (n=35) TKI治疗
同侧肾上腺受侵肾癌5年CSS仅为 21%
Hum Pathol. 2008 Nov;39(11):1689-94.
（二）同侧肾上腺受侵：日本数据
日本，Hamamatsu University Hospital, n=1033
肾上腺受侵与未受侵肾癌患者总生存率比较
Jpn J Clin Oncol 2011;41(6)792–796

两项细胞因子辅助治疗高危患者的研究结论
2003 ECOG 辅助研究：患者术后细胞因子 辅助治疗或观察，OS和RFS均无统计学差异
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Log Rank Test p=0.09 0.0 0 2
组 观察 干扰素
总生存期 (OS)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
SEER，美国，9个中心， n=2043
转移性肾癌5年CSS: 21%
Urology. 2008 Nov;72(5):1090-5.
（二）同侧肾上腺受侵：美国数据
美国，Methodist Hospital, Houston ，n=198
Group 1:发生肾周脂 肪组织浸润（不考虑 脂肪浸润深度） Group 2:肾静脉侵袭 （伴或不伴肾外侵袭） Group 3:同侧肾上腺 受侵肾癌患者
进展期肾癌治疗观点

积极外科手术治疗 手术+综合治疗（免疫治疗/靶向药物治疗） 术前辅助靶向药物治疗+手术 持续性靶向药物治疗的研究
手术治疗对进展期肾癌的局限性

局限期患者手术治疗后约20-30％出现复发或转移 癌栓范围广的情况下，对手术技术及设备要求高， 常规开展困难


肾癌根治手术并不常规进行肾上腺切除和淋巴清扫
进展期肾癌治疗现状
进展期肿瘤特征： “局部晚期”或“远处转移”

“进展期肿瘤”的定义为任何不可治愈的肿瘤， 包括绝大多数的转移性或局部晚期实体肿瘤”
——Cherny NI, et al. Cancer 20031

“进展期肾癌的定义为转移性疾病、病理学分期 T≥3和/或淋巴结侵犯。”
——Tsivian M, et al. JCO 20112
确定是由肾癌或相关药物毒性导致的死亡。死因
不明的病例应归入治疗相关死亡
不同特征进展期肾癌的CSS
（一）远处转移：UICC /AJCC数据
国际抗癌联盟，欧美国家， 11个中心，n=1215
转移性肾癌5年CSS: 16%
Eur Urol. 2011 Jan;59(1):120-7.
（一）远处转移：SEER数据
pT3a-fat: 仅肾周脂肪浸润 pT3a-ad: 肾上腺受侵pT3a (now T4) pT3b-only: 不伴随pT3a因素的pT3b pT3b with pT3a: 肾周脂肪或肾上腺侵润的 pT3 pT3c: 膈上腔静脉癌栓 pT4: 浸润至Gerota筋膜外
如下疾病5年疾病特异生存率低于23%: •侵润至Gerota筋膜外 •肾上腺受侵 •膈上腔静脉癌栓
J Urol. 2006 Oct;176(4 Pt 1):1332-7;
（七）肿瘤病灶>7cm且伴坏死 Mayo Clinic 数据
2445例透明细胞肾癌死亡率与凝固性肿瘤坏死的关系 (风险比 5.27; 95% CI 4.56–6.09; P < 0.001)，发生坏死的5年CSS约为40%
Cancer. 2005 Aug 1;104(3):511-20.
靶向治疗对晚期肾癌疗效明显高于细胞因子 是否会带来辅助治疗研究的成功
细胞因子时代的辅助治疗：
•免疫治疗 •免疫联合化疗
靶向时代的辅助治疗
细胞因子治疗在中国的现状

主要作为术后辅助治疗 治疗方法，持续时间，种类没有规范 疗效众所周知。 无法手术的晚期肾癌的治疗可能担当“安慰剂”的角色。 有一定的副反应，尤其在加大剂量后。 药物经济学不具有优势。
（三）穿透肾周筋膜（包括同侧肾上腺受侵） Mayo Clinic数据
美国，Mayo Clinic, n=1033
pT4期患者10年CSS为11.6%
J Urol. 2011 Jun;185(6):2035-9.
（三）穿透肾周筋膜：日本数据
日本，Kitasato University School of Medicine, n=111
82%
9.2±2.5 29.9
67%
10.4±4.4 25.4
0.443
0.378 0.219
先TKI再手术的患者与先手术再TKI，或对初 始TKI治疗无反应患者的DSS均有统计学差异
对初始TKI治疗无反应的患者预 后较差；对TKI治疗有反应的患 者先TKI治疗再减瘤术较先减瘤 术再TKI治疗好。 需要进一步扩大研究确定 mRCC靶向治疗在减瘤术中的 角色、时机和次序
2011年2月份Cleveland Clinic肾癌会议病例报告
三，右肾癌伴肾门淋巴结转移
2组N=18
TKI治疗
肾原发灶切 除手术
2011 AUA abstract 1776
两组患者基线特征基本一致
Group 1 N=17
平均年龄（岁） BMI (kg/m2) 57 29
Group 2 N=18
55 28
P值 0.554 0.521
ECOG status 0-1
平均肿瘤大小（cm） 中位随访时间