欣吉尔 新形重组人白介素-2简介
新德路生(重组人白介素2注射液)
新德路生(重组人白介素-2注射液)【药品名称】商品名称：新德路生通用名称：重组人白介素-2注射液英文名称：Recombinant Human Interleukin-2 Injection【成份】主要组成成份：重组人白细胞介素-2。
【适应症】本品为抗肿瘤的生物医治用药，主要用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液的医治,也能够用于其他恶性肿瘤综合医治。
【用法用量】用于癌症医治，一般可静脉输注或皮下注射每日20-40万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每日一次，每周连用五日，周围为一疗程。
癌性胸、腹水腔内注射应尽可能排出胸、腹水后，每次注射40-60万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每周1-2次，注射2-4周，或按照病人情形按医嘱利用。
【不良反映】各类不良反映中最多见的是发烧、寒战，肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发烧（38℃左右），亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常。
个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类伤风症状。
皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反映停药后都可自行恢复。
利用较大剂量时，本品可能会引发毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应当即停用，踊跃对症处置。
应注意，利用本品应严格掌握安全剂量。
【禁忌】1.对本品成份有过敏史的病人。
2.高热、严峻心脏病、低血压者，严峻心肾功能不全者，肺功能异样或进行过器官移植者。
3.重组人白细胞介素-2即往用药史中出现过与之相关的毒性反映：⑴持续性室性心动过速；⑵未控制的心率失常；⑶胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞；⑷心压塞；⑸肾功能衰竭需透析＞72小时；⑹昏迷或中毒性神经病＞48小时；⑺顽固性或难治性癫痫；⑻肠局部缺血或穿孔；⑼消化道出血需外科手术；【注意事项】1.本品应在医生指导下利用。
2.药瓶有裂痕、破损者不能利用。
药瓶开启后，应一次利用完，不得多次利用。
预充式注射器包装仅为一次性利用，不得重复利用。
重组人白细胞介素——2的粗提条件
重组人白细胞介素——2的粗提条件
王力泽
【期刊名称】《山东医药工业》
【年(卷),期】2000(019)004
【摘要】白细胞介素—2的英文缩写为IL-2,它是机体免疫调节网络中具有重要免疫调节作用的生物活性物质,能刺激机体的免疫细胞分化,是提高免疫活性细胞的抗原提呈,是机体免疫调节的中心和枢纽。
它的临床应用是比较广泛的,也取得了良好的效果。
那么,在生产中,如何尽量减少损失且又能提高它的纯度,为下一个工序打下良好基础,是粗提工序最重要的职责。
本实验室为此付出了大量劳动,摸索出最适宜条件。
【总页数】2页(P15-16)
【作者】王力泽
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.重组人白细胞介素-1β对人胚胎胰岛分泌白细胞介素-6及对胰岛分泌功能的影响[J], 孙洓;田志刚;张建华;张捷
2.重组人α-2b干扰素发酵及粗提条件的优化研究 [J], 周园;陈维多;王大勇;苏云明
3.重组人血小板生成素联合重组人白细胞介素11治疗恶性肿瘤放化疗后血小板减小症的安全性及有效性 [J], 张江霞;肖正红
4.白芍总苷胶囊配伍枸杞子、重组人表皮生长因子治疗糜烂型口腔扁平苔藓的临床疗效及对血清干扰素γ、白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素10表达的影响 [J], 吴子忠;朱鸿翔;刘春玲;韩翠香;刘文超
5.采用重组人血小板生成素和重组人白细胞介素11治疗血小板减少症的临床疗效比较 [J], 肖蓉;姜涛
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注射用重组人白介素-2
剂开始，逐渐增大剂量或遵从医嘱。使用本品低剂量、长疗程可降低毒性，并且可维持抗肿瘤活性。 【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇慎用。 【儿童用药】
尚不明确。 【老年用药】
尚不明确。
【药物相互作用】 尚不明确。
（二）抗结核治疗： 辅助用于治疗由耐药结核菌株引起的难治性肺结核：在结核病治疗的强化期，与抗结核药联合使
用，其用法用量为：每次 20 万国际单位（IU），皮下注射，每日 1 次，第 1、3 月分别连续使用 30 日。 【不良反应】
各种不良反应中最常见的是发热、畏寒、疲劳，且与用药剂量有关。一般是一过性发热（38℃左 右），亦可有寒战高热，停药后 3~4 小时可自行恢复正常。个别患者可出现恶心、呕吐、类感冒症状。 皮下注射者局部可出现轻度红肿、硬结、疼痛，所有副反应停药后均可自行恢复。使用较大剂量时， 本品可能会引起毛细血管渗漏综合症，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等。使用本品应 严格掌握安全剂量，出现上述反应可对症治疗。 【禁忌】
1. 对白介素-2 或本制剂其它成分有过敏史者。 2. 高热、严重心脏病、低血压者，严重心肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官移植者。 3. 重组人白介素-2 既往用药史中出现过与之相关的毒性反应：
(1) 持续性室性心动过速； (2) 未控制的心率失常； (3) 胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞； (4) 心压塞； (5) 肾功能衰竭需透析＞72 小时； (6) 昏迷或中毒性精神病＞48 小时； (7) 顽固性或难治性癫痫； (8) 肠局部缺血或穿孔； (9) 消化道出血需外科手术。
核准日期：××××年××月××日 修改日期：××××年××月××日
重组用人白介素
此外，由于使用本品而引起的肝、肾功能下降，会延缓并用药物清除，从而增加这些药物的不良反应的危险性。
注射用重组人白介素是一种药物，可用于癌性胸腹腔积液及黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的治疗。
药品名称 注射用重组人白介素
外文名称 Recombinant Human Interleukin-2
是否处方药 处方药
用法用量 ：60～100万IU/m2/次
主要用药禁忌 对本品成分过敏者、严重心肾功能不全者等
当β-阻断剂及其它抗高血压药与本品一起使用时可能引起低血压。
药物过量编辑
使用本品后的不良反应是与剂量相关的。超过了建议的剂量，就会较快出现预期的毒性。对停止使用本品后仍持续的症状必须及时监控和治疗。若此毒性危及生命，则可以用地塞米松静脉输液使之改善，但是该药同时也会使本品降低治疗效果。
药理毒理编辑
已报道当本品连续的高剂量结合抗肿瘤剂对患者合并给药时，会引发过敏反应，尤其是甲氮咪胺，顺铂以及α-干扰素等抗肿瘤剂。这些反应包括红斑、瘙痒症以及低血压，而且这些反应发生在化学治疗的数小时之内,某些患者在遇到这些情况时，需要治疗解决。本品与α-干扰素给患者合并给药治疗后，会增加心肌受损，包括心肌梗塞、心肌炎、心室运动功能减退以及严重的横纹肌瘤的病症。
本品显示具有人天然白介素-2（IL-2）的生物学活性，包括增加淋巴细胞有丝分裂可使具有细胞毒性T细胞、自然杀伤性细胞和淋巴因子活化杀伤细胞（LAK）增殖，并使其杀伤活性增强。当本品在人体内给药量达到一定程度后会产生免疫效应，能诱导一些细胞因子如肿瘤坏死因子、IL-1及γ-干扰素的产生。本品具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。
重组人白介素-2联合中心静脉导管引流治疗恶性胸腔积液23例
高ＣＰ Ｏ Ｄ患者对抗氧化治疗 知识 的知晓程度及 治疗 的依从性 ，
诊断指南 ［ ］ 中华结核和呼吸杂志 ， ０ ， （ ）４ ３ ４ ０ Ｊ． ２ ２２ ８ ： — ６ ． ０ ５ ５ ［ ］ 高惠荚 ， 景． ３ 宋满 慢性 阻塞 性肺疾 病与氧化／ 抗氧化 ［ ］ 国外医 Ｊ．
重组人 白介素＿ 联合中心静脉导管引流治疗恶性胸腔积液 ２ 例 ２ ３
张衡 中 ， 王顺朝 （ 甘肃省 白银市第一人 民医院呼吸 内科 ，３９０ 第三军 医大学新桥 医院全军呼吸疾病 ７０ ０ ；
研 究所 ， 重庆 市 ４ ０３ ） ０ ０７
选择确诊为恶性胸腔 积液 的 ２ ３
【 摘要 】 目的 观察重组人 白介 素－联合中心静脉导管在恶性胸腔积液治疗中的价值。方法 ２
注入白介素－ ０ ２２０万 Ｕ＋生理 盐水 ２ ｌ Ｏｒ 。注药后再 以肝素盐 Ｉ ｌ 水封闭导管 ， 并嘱患者在病床上做各 种体位变动 ， ５～１ ｉ 每 ０ｍｎ 变换一次 ， 持续 ２ｈ 使药物 遍及整个 胸膜腔 。７ ｈ后再 引流胸 ， ２
腔 积 液并 再 次 胸 膜 腔 内给 药 ， 周 ２次 ， 给 药 ４次 （ 于 ４次 每 共 少
患者 的生活质量 ， 患者 的生命 安全。应用 中心静 脉内置管 威胁 月笔者应用重组人 白介 索－ ２联合 中心静 脉导管 引流治疗 恶性 胸腔积液取得了满 意疗效 ， 现报告如下。
一
次性 引流袋继续缓慢 引流 ， 直到没有液 体流 出， Ｂ超证实 经
术治疗胸腔积液可获得 良好疗 效… 。２０ ０ ７年 ４月至 ２０ ０ ８年 ３ 肺脏 已复张 ， 腔积 液基 本排 尽 时 ， 胸 可给 予胸腔 内注射 给药。
例， 女性 ４例， 年龄 ４ ８—８ ２岁 ， 均 （５± ． ） 平 ６ ７ ４ 岁。病理 类型 ： ２例 ； 非霍奇金淋 巴瘤 １ 。 例
重组人白细胞介素-2
二、生产制备
生产制备的方式主要有两种：
1、传统工艺制备 2、基因工程制备 其中以第二种方法为主
基因cDNA克隆 与质粒载体pLY-4连接 ，并转入大肠杆菌 IL-2表达 制备包涵体，并用凝 胶过滤层析纯化 纯化的IL-2
1)胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白介素－2（125 Ala）100～ 200万IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入。 2)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量，每次用量不少于10 万IU，隔日一次,4～6次为一疗程。
注射用重组人白细胞介素-2（ Ⅰ ）
1.性状及功效 高效表达人白细胞介素-2 （ Ⅰ ）基因的大肠杆 菌，经过发酵、分离和高度纯化后获得的重组人 白细胞介素-2 （ Ⅰ ）冻干制成，含有适宜稳定 剂，不含添加剂和抗生素。 外观为白色或者微黄色疏松体，加灭菌注射水后 迅速溶解为澄明液体。 人白细胞介素-2 （ Ⅰ ）基因是人白细胞介素-2 基因序列中原125位编码半胱氨酸的序列突变为编 码丝氨酸的序列后的突变基因
修饰后的产物经过疏水层析和凝胶过滤即可被提纯。 目前已经证明rhIL-2 经不同的 PEG 化处理后，其循环半衰 期均有不同程度的提高。 其水溶性也得到极大提高，可不用 SDS 助溶在常温下保持 长期稳定。
一.白细胞介素1与白细胞介素2的区别？
IL-1： 又称淋巴细胞刺激因子。 1、细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 2、存在形式：IL-1α和IL-1β。
2.用法用量
（1）. 全身用药 静脉滴注：10万一80万国际单位；
皮下注射：50万—100万国际单位；
介入动脉灌注：40万—l00万国际单位 （2）.区域与局部给药 胸腹腔注射：30万—l00万国际单位； 肿瘤灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量。一般剂量 为一次20万国际单位(IU)。 注：药物采用氯化钠溶解。
重组人白介素-2对尖锐湿疣复发的影响
重组人白介素-2对尖锐湿疣复发的影响韩景涛【摘要】Objective:To determine the relapse of the recombinant human interleukin-2 in the treatment of condyloma acuminatum ( CA) . Methods:One hundred and eight patients with CA were divided into control group ( 65 cases) and treatment group ( 43 cases) . The warts in both treatment group and control group were removed by microwave, and then, 5% imiquimod cream was applied on the lesions. Apart from these, recom-binant human interleukin-2, 0.2 million units every other day for 15 times, was injected intramuscularly for the patients in the treatment group. The relapse rates between the two groups were compared at month 6 after the treatment. Results:The number of relapsed patients was 2 (3.08%) and 9 cases (20.93%), with a sig-nificant difference between the two groups ( P<0.01) . Conclusion:Microwave combined with topical 5% imi-quimod cream and intramuscular injection of recombinant human interleukin-2 can reduce recurrent rate of CA.%目的：确定重组人白介素-2对尖锐湿疣复发的影响。
白介素-2
3、细胞免疫剂，特异性促进家禽的细胞免疫 和体液免疫能力，降低免疫抑制性疾病的பைடு நூலகம்危害；
4、白细胞介素-2不是化学药品、不含任何化 学成分，不存在抗药性和药物残留问题；
5、白细胞介素-2不是疫苗，与疫苗联合使用 后能够部分增加抗体水平、抗体整齐度更 好，减少免疫应激、不排毒，不污染鸡场， 但不替代免疫。
二.白细胞介素-2的作用机理：
白细胞介素是由白细胞分泌并作用于白细胞 的一类细胞因子，部分白细胞介素由T细胞（胸腺 依赖细胞）诱导产生，参与机体免疫功能的调节， 在细胞免疫中起重要作用。 1、IL-2活化T细胞（胸腺依赖细胞）并维持T细胞
在体内代谢的活性时间——能够提高细胞免疫 的原因；
2、IL-2促进B细胞增殖及表达——能够提高体 液免疫的原因；
齐, 保护率更高； 4.在发生疾病或应激时使用，促进疾病恢复、减
少应激反应； 5.提高成活率、提高生产性能.
2.与禽流感、鼻炎、大肠杆菌等缺少基础免疫的 油苗同时免疫（油苗注射免疫的同时以滴口、 注射、饮水的方式使用白细胞介素-2），提前 产生抗体、提高抗体水平；
3.在任何疾病、应激（转群、断喙、开食、高低 温、换料）时使用，提高机体抗病能力和抗感 染能力。
四、使用后效果
1.建立更全面的免疫； 2.疫苗免疫反应降低 3.提前产生抗体、提高抗体水平、抗体水平更整
白细胞介素-2 InterleuKin-2
一.白细胞介素-2的研究背景和特点：
1、不是新产品！在此以前研究较多，但限于 自体表达的原因，产量特别低，成本很高, 无法进入养殖现场推广应用；
2、通过基因工程手段获得的高活性表达产物, 能够较低成本的应用于家禽养殖过程中各 种免疫安全性低的免疫、家禽疾病和应激 时的抗病及抗感染过程，增进健康；
新德路生(重组人白介素-2注射液)
新德路生(重组人白介素-2注射液)【药品名称】商品名称：新德路生通用名称：重组人白介素-2注射液英文名称：Pyritinol Hydrochloride T ablets【成份】重组人白介素-2。
辅料为：醋酸钠、冰醋酸、氯化钠、聚山梨酯-80。
【适应症】本品为免疫调节剂，用于肿瘤的生物治疗，尤其适用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液的治疗，也可以适用于其它恶性肿瘤和免疫功能低下病人的综合治疗。
【用法用量】本品应在医生指导下使用。
用于癌症治疗，一般可静脉输注、皮下或肌肉注射每日20-100万IU/m2体表面积，每日一次，四周为一疗程。
癌性胸、腹水腔内注射应尽量排出胸、腹水后，每次注射50-100万IU/m2体表面积，每周1-2次，注射2-4周。
可与放疗、化疗、手术及其它免疫制剂联合使用。
给药剂量需依据病情、年龄及其它相关因素调整，按医嘱使用。
【不良反应】各种不良反应中最常见的是发热、寒战，肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发热(38℃左右)，亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常。
个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类感冒症状。
皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反应停药后均可自行恢复。
使用较大剂量时，本品可能会引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。
应注意，使用本品应严格掌握安全剂量。
【禁忌】1.对本品成分有过敏史的病人。
2.高热、严重心脏病、低血压者，严重心肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官移植者。
3.重组人白介素-2既往用药史中出现过与之相关的毒性反应：(1)持续性室性心动过速;(2)未控制的心率失常;(3)胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞;(4)心压塞;(5)肾功能衰竭需透析>72小时;(6)昏迷或中毒性精神病>48小时;(7)顽固性或难治性癫痫;(8)肠局部缺血或穿孔;(9)消化道出血需外科手术;4.孕妇慎用【注意事项】1.本品应在医生指导下使用。
重组人白介素-2注射液(新增)
重组人白介素一2注射液Chongzu Ren Baijiesu-2 ZhusheyeRecombinant Human Interleukin-2 Injection本品系由高效表达人白介素-2的大肠杆菌，经发酵、分离和高度纯化后制成。
含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。
1 基本要求生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合现行版《中国药典》三部“凡例”的有关要求。
2 制造2.1工程菌菌种2.1.1名称及来源重组人白介素-2工程菌株系由带有人白介素-2基因的重组质粒转化的大肠杆菌菌株。
2.1.2种子批建立、传代及保存应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的规定。
2.1.3菌种检定主种子批与工作种子批的菌种应进行以下各项全面检定。
2.1.3.1划种LB琼脂平板应呈典型的大肠杆菌集落形态，无其他杂菌生长。
2.1.3.2 染色镜检应为典型的革兰氏阴性杆菌。
2.1.3.3对抗生素的抗性应与原始菌种相符。
2.1.3.4电镜检查（工作种子批可以免做）应为典型的大肠杆菌形态，无支原体、病毒样颗粒及其他微生物污染。
2.1.3.5生化反应应符合大肠杆菌生物学性状。
2.1.3.6 人白介素-2表达量在摇床中培养，应不低于原始菌种的表达量。
2.1.3.7质粒检查该质粒的酶切图谱应与原始重组质粒相符。
2.1.3.8目的基因核苷酸序列检查（工作种子批可免做）目的基因核苷酸序列应与批准序列相符。
2.2 原液2.2.1 种子液制备将检定合格的工作种子批菌种接种于适宜的培养基（可含适量抗生素）中培养，供发酵罐接种用。
2.2.2 发酵用培养基采用适宜的不含任何抗生素的培养基。
2.2.3种子液接种及发酵培养2.2.3.1在灭菌培养基中接种适量种子液。
2.2.3.2在适宜的温度下进行发酵，应根据经批准的发酵工艺进行，并确定相应的发酵条件，如温度、pH值、溶氧、补料、发酵时间等。
发酵液应定期进行质粒丢失率检查（附录ⅨG）。
重组人白细胞介素-2
2017/3/1
11
基因工程制备流程
T细胞mRNA
反转 cDNA阳性克隆
与质粒载体pBV220连接， 并转入大肠杆菌DH5a
IL-2基因表达
分离纯化包涵体 溶解，复性，纯化 纯化的rIL-2
制备方法： 1.构建工程菌：将载有IL-2基因的质粒导入大肠杆菌细胞中，筛 选出目的菌。 2.挑单菌落接种于装有LB培养基的摇瓶中，在30 ℃振荡培养810小时，然后转入含有合成培养基的发酵罐中，30 ℃下培养 11-13小时，再在42 ℃下培养5-6小时，发酵后收集菌体。 3.包涵体提取：取菌体，用PH8.5，浓度为50mMol Tris.Hcl1mMol EDTA-1mMol DTT缓冲液洗两遍，沉淀物再悬于同样缓冲 液中，加溶菌酶，4 ℃下作用30分钟，冰浴超声至完全破裂为 止，离心除去可溶性杂志，沉淀悬于PH8.5浓度为50mMol Tris.Hcl-1mMol EDTA-2mMol DTT。搅拌下缓慢滴加同体积 PH8.5，浓度为50mMol Tris.Hcl-1mMol EDTA-8mMol 尿素，室 温下缓慢搅拌20-40分钟，离心除去可溶性杂志，沉淀再用缓 冲液洗两遍，再将沉淀溶于PH8.5，浓度为50mMol Tris.Hcl10mMol DTT-7至8Mol GuHCL,溶解1.5小时后离心取上清在4 ℃ 保存。
4.降低毒性： 125位cyt被ser或Ala取代的IL-2由于比活性进一步提高，在 给予同等活性的IL-2时，新型IL-2由于蛋白质的绝对数量较少而 可能具有较小的毒性，更容易被病人耐受，从而有利于临床治 疗的进行。
2017/3修饰后可以提高其抗酶消化的能力, 延 长其在体内的作用时间, 提高药效，降低或消除其在体内 的免疫原性。对IL-2 进行修饰的主要为PEG,。 1992 年有人利用N-羟基丁二酰胺活化PEG 修饰r IL-2, 作用时间提高10 倍，而且免疫原性下降, 抗肿瘤性能提高, 毒副作用有所降低。 1994 年和1997 年及其后都有人用PEG 修饰rIL-2 得到 生物活性基本不变而抗原性降低的修饰蛋白的报道; 随后白 介素-2 的化学修饰研究与其它蛋白的化学修饰一样成为了 研究的热点。
IL-2的临床应用
德路生®国家一类新药5万IU/瓶，10万IU/瓶，20万IU/瓶，50万重组人白介素-2（IL-2）简介人白介素-2是人体免疫系统中起调节作用的一种重要的细胞因子，具有增强机体免疫，抗肿瘤和抗感染的生物活性，能够治疗恶性肿瘤、肝炎、皮肤性病和免疫缺陷等疾病。
目前可以通过基因重组技术制备出大量的重组人白介素-2，重组人白介素-2为螺旋状的长肽链，由133个氨基酸组成，其中共有三个半胱氨酸（Cys）分别在第58、105、125位，其58位与105位的Cys 生成的二硫键为活性所必需，但125位为游离的Cys，并非其活性所必需，且易错配或生成二聚体，降低生物活性。
可以使用基因工程的方法利用点突变把Cys 125改成Ser （丝氨酸），或将Cys 125变成Ala 形成重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala）。
早在90年代初，军事医学科学院生物工程研究所与科学院上海生化所在国内率先研制成功重组人白介素-2并作为国家一类新生物制品（原创型新药）进行临床试验，1994年获得国家一类新药证书，该药品研究生产工艺先进，很好地解决了重组人白介素-2制备和储存过程中因125位游离Cys 氧化而形成二聚体的困难，产品回收率和纯度高，于1997年在北京四环生物制药有限公司的前身北京四环生物工程制品厂率先进行批量生产，投放市场后，临床疗效确切，副作用低。
近几年，国内有些单位因无法解决重组人白介素-2制备和储存过程中因125位游离Cys 氧化而形成二聚体的困难和高效纯化技术，而仿效国外公司的做法，用基因工程的方法生产重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala ）。
由于重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala ）的临床疗效与重组人白介素-2的疗效相近，而且国外已批准上市，因此国家药政部门批准重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala ）作为国家二类新生物制品上市。
相关研究表明：重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala ）与重组人白介素-2相比在治疗功能和临床疗效方面没有区别，只是在制备方法上有所不同，产品性能并未超过重组人白介素-2，因此从药学意义上看，重组人白介素-2突变体（125Ser 或125Ala ）和重组人白介素-2均为人白介素-2，不存在不存在““新型重组人白介素-2”的说法。
重组人白细胞介素-2
液后注入，1次/周。 3)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量，10-20万国际单
位/次，隔日一次。
四、注意事项
不良反应： 各种不良反应中最常见的是发热、畏寒、疲乏等，
重组人白细胞介素-2注射液
1.性状及功效 (1).性状 高效表达人白细胞介素-2的大肠杆菌，经过发酵、分离和
高度纯化后获得的重组人白细胞介素-2制成，含有适宜稳 定剂，不含添加剂和抗生素。 外观为无色或者微黄色澄明液体。
(2).功效
1.用于肾细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、 肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以 用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。
2.用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体 免疫功能。
3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功 能和抗感染能力。
4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎等。 5.对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如
乙型肝炎、麻风病、肺结核等具有一定的治疗作用。
2.用法用量
知识回顾 Knowledge Review
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三.IL-2受体怎样与IL-2结合？
白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥 作用。白细胞介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。 白细胞介素-2受体由α链、β链和γ链3种亚基组成, 只有三者的聚合体 才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。可溶性白细胞介素-2受体( sIL2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体α链成分的Tac抗原。当 IL- 2Rα从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL2R( sIL-2R) ，在体液中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结 合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少，使IL-2对靶细胞作用减弱, 出现免疫抑制现象。正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R，而当 机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病 时,sIL-2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶 性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且易被检测的免疫学指标。
重组白细胞介素-2
-2表达
IL-2cDNA 基因克隆
三、IL-2生产的工艺过程
（一）IL-2 RNA的提取
用异硫氰酸胍-酚法：GIT与β-巯基乙醇共同 抑制RNase的活性，GIT与十二烷基肌氨酸钠作 用使pro变性，从而释放RNA；酸性条件下 DNA极少发生解离，同pro一起变性被离心下来 ，RNA则溶于上清，用70%乙醇洗两次后，吹 干溶于DEPC-H2O 中，部分装后进行纯度及完 整的检测，其余加2.5倍体积乙醇沉淀于 -80℃ 冰箱中，紫外分光光度分析纯度和含量甲醛变 性琼脂糖凝胶电泳分析为模板，逆转录 形成的互补DNA与适当的载体（常用λ噬菌体或 质粒载体） ，连接后转化受体菌形成重组DNA 克隆群。 1、反转录酶催化合成cDNA第一链 2、cDNA第二链的合成 3、cDNA的甲基化 4、接头或衔接子的连接 5、Sepharose CL-4B凝胶过滤法分离 cDNA 6、cDNA与pBR322质粒的连接
生物技术1班 14484010 安亭亭
一、简介 二、IL-2的生产工艺流程 的一种淋巴因子，又称 T细胞生长因子，具有诱导淋巴细胞 增殖和分化，提高NK活性，激活 LAK细胞等重要的免疫功能，简称 IL-2。
二、 IL-2的生产工艺流程
逆转录酶 IL-2mRNA
逆转录成单链cDNA
末端脱氧核苷酸转移酶
cDNA末端连接dCMP残基， DNA聚合酶I 双链 cDNA 寡聚（dG）12~18为引物 G-C加尾法
蔗糖密度梯度离心
cDNA片段
插入到pBR322质粒的PstI位点
重组质
粒转落的样品吸印到硝酸纤维 素膜或尼龙膜上；这时加入标记的探针， 如果出现杂交信号，那么从母盘上就可以 把包含杂交信号的菌落分离、培养出来。 以此筛选出阳性克隆，进行序列分析，以 获得 cDNA 全长。
企业上市-国际上惟一上市的丙氨酸白介素-2
医保乙类欣吉尔®重组人新型白介素-2 Recombinant Human Interleukin-2 125Ala for Injection (rh-Il-2)国际上惟一上市的丙氨酸白介素-2国际上惟一上市的丙氨酸IL-2原型白介素-2的换代产品国家二类新药 重点新产品荣获北京市科技进步二等奖荣获“科技之光”优秀产品奖活性高、稳定性好、副反应低北京双鹭药业股份有限公司市场部一、欣吉尔® （重组人新型白介素-2）简介欣吉尔是双鹭药业通过多年研发，在国际上首家应用先进的丙氨酸突变技术，将原型IL-2中125位的半胱氨酸突变为丙氨酸，并利用生物工程技术生产的一种新型IL-2。
它解决了原型IL-2因分子内和分子间二硫键错配引起的活性低、热稳定性差、半衰期短和临床应用安全性低等问题。
二、欣吉尔的作用机制1、抗肿瘤、清除残留病灶作用机制2、IL-2用于胸腹腔灌注的机制3、IL-2用于围手术期的机制三、欣吉尔的作用1．诱导IL-2R的表达和T细胞活化；2．诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL），CTL具有杀伤肿瘤细胞的能力；3．诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞，对多种杀伤肿瘤有杀伤活性；4．促进自然杀伤细胞（NK）的增殖；5．提高B淋巴细胞活性，使机体产生体液免疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子；6．促进TNF-α、IFN-γ、IL-6等其他免疫因子的产生与释放。
四、欣吉尔的临床疗效由解放军总医院临床药理基地组织全国7家医院于1997年12月至1998年7月进行Ⅱ期临床研究。
183例晚期恶性肿瘤患者单独应用欣吉尔经胸腹腔注射、皮下注射、静脉注射、局部瘤体注射及介入动脉灌注等。
全组可评价疗效183例患者中，CR 11例，PR 60例，MR 41例，SD 56例，PD 15例，总缓解率CR+PR为38.8%。
5种给药途径，其中以胸腹腔注射疗效为最好，有效率达63.8%，局部给药途径疗效也较为理想，有效率为53.8%，皮下和静脉注射也有较好的疗效，介入治疗未见有效的病例。
洛金(注射用重组人白介素-2(125Ser))
洛金(注射用重组人白介素-2(125Ser))【药品名称】商品名称：洛金通用名称：注射用重组人白介素-2(125Ser)英文名称：125Ser-Recombinant Human Interleukin-2 for Injection【成份】重组人白细胞介素-2（125Ser）【适应症】本品可用于癌性胸腹腔积液及黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的治疗。
【用法用量】用无菌生理盐水溶解，具体用法、剂量和疗程因病而异，一般采用下述几种方法（或遵医嘱）。
1全身给药：皮下注射：重组人白细胞介素-2（125Ser）60～100万IU/m2加2毫升无菌生理盐水溶解，皮下注射3次/周，6周为一疗程。
2区域与局部给药：（1）胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白细胞介素-2（125Ser）100～200万IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入，1～2次/周，2～4周（或积液消失）为一疗程。
（2）&nb【不良反应】常见的不良反应为发热、畏寒、肌肉酸疼，与用药剂量有关，也可有寒战高热，个别患者可出现恶心、呕吐，少数病人有皮疹、注射局部红肿等，所有不良反应停药后可自行恢复。
本品大剂量使用时，国外报道有可能引起毛细血管渗漏综合症，表现为血压降低、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。
【禁忌】对本品成份过敏者、严重心肾功能不全者、严重低血压者、高热者禁用。
【注意事项】1 本品溶解后如有摇不散的沉淀、异物或瓶有裂纹者不可使用。
2 启瓶后制品应一次性使用完毕不得分次使用。
3 使用剂量应遵医嘱。
【药物相互作用】本品会影响中枢神经系统功能。
因此，本品与精神药物一同用药治疗后，可能会发生相互作用（例如麻醉药、止痛剂、止吐药、镇静剂、安定药）。
本品若与对肾脏有危害性的药物（例如氨基葡糖苷、镇痛消炎药），对骨髓有毒性的药物（例如细胞毒素的化学疗法），对心脏有毒害的药物（例如阿霉素）或肝毒性药物（例如氨甲蝶呤、天冬酰胺酶）并行给药时，会增强对这些器官系统的毒性作用。
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2。 诱导细胞毒性T淋巴细胞产生和 增殖
IL-2是抗原激活的细胞毒性T细胞前提细 胞转化为细胞毒性T淋巴细胞的主要因子。 在IL-2存在条件下，细胞毒性T淋巴细胞 繁殖明显增强，特异性地识别肿瘤相应抗 原，特异性地杀伤肿瘤细胞，是肿瘤侵润 淋巴细胞的主要细胞群。
3 对自然杀伤细胞(NK)的作用
注意事项
对于孕妇、老年人及儿童，未进行相关临 床试验且无可靠参考文献建议慎用。
欣吉尔的优势
1.空间构象更稳定
原型IL2 125位的Cys存在易与58、105位的Cys形 成错配。欣吉尔将105位的Cys突变成Ala消除 二硫键错配可能不存在异构体，结构均一。
比活性提高一倍作用更强
半衰期更长，效应更久
随着国内外一些用基因重组方法获得的IL2被批准上市，应用欣吉尔与其他生物反 应调节剂或抗癌药物协同作用。已经是继 手术治疗、化疗、放疗之后又一更新且更 加有效的治疗途径。
作用机理
本品是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细 胞（CTL)、自然杀伤细胞(NK)和淋巴因 子活化的杀伤细胞(LAK)增殖，并使其杀 伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗 体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强 机体免疫功能等作用。
临床使用
1 IL-2与化疗联合应用 目前对恶性肿瘤的治疗提倡联合治疗，单 一的化疗或免疫治疗均未能取得满意的疗 效，因此常用IL-2与化疗药物联合应用。 化疗药物在直接杀伤肿瘤细胞的同时也抑 制了免疫系统，所以使用IL-2与化疗药物 联合应用可以起到协同作用。除全身用药 外，通过介入方式联合化疗药物治疗直肠 癌晚期肝转移已成为现今研究的热点
NK细胞是一种极为主要的杀伤细胞，具 有很强的清除肿瘤细胞和被感染细胞的功 能。NK细胞的活化、分化和增殖都离不 开IL-2。IL-2不仅能促进NK细胞的增殖， 还能促使NK细胞产生TNFα，IFNγ和GMCSF等多种细胞因子，IL-2与IL-12协同作 用增加NK细胞的杀伤能力。所以IL-2在 NK细胞发挥免疫调节、抗肿瘤等功能上 具有重要作用。
不良反应
部分接受ＩＬ－２治疗的病人不良反应的原因是血 管渗漏及淋巴细胞渗透而影响重要脏器功能对于使 用后的发热寒战，口服扑热息痛可缓解。治疗前给 予１.０－１.５升晶体液输注，以防低血压，当收 缩压低于９０ｍｍＨｇ时，需要多巴胺升压药升压。 少尿及肌酐升高多为肾前性，可给与补液或肾前性 多巴胺，并留置导尿检测血肌酐以调整剂量，少数 病人可能因气道水肿而出现呼吸困难，可给与吸氧， 严重者使用呼吸机辅助呼吸，出现脑水肿症状时， 应行认知及定向力检测，并严格控制补液量，恶心 呕吐可予以胃复安等治疗。
药代动力学
欣吉尔在体内主要分布于肾脏、肝脏、脾 脏和肺脏。肾脏是主要的代谢器官，肾组 织细胞的组织蛋白酶D分解本品。血清中 α相和β相消除半衰期分别为1.2～3.7小时 和14.8～57.7小时。肌肉注射血浆达峰时 间为1.8小时。
不良反应
各种不良反应中最常见的是发热、寒战，而且 与用药剂量有关。一般是一过性发热(38摄氏 度左右)，亦可有寒战高热。停药后3－4小时 体温多可自行恢复到正常、个别患者可出现恶 心、呕吐、类感冒症状。皮下注射者局部可出 现红肿、硬结、疼痛。所有副反应停药后均可 自行恢复。使用较大剂量的本品可能会引起毛 细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿， 暂时性肾功能不全等、使用本品应严格掌握安 全剂量。
用量简单的计算方法
中国人适用的通式为体表面积 S=0.0061×身高+0.0124×体重-0.0099. 如:身高170厘米,体重70公斤,他的体表面 积＝0.0061*170+0.124*70＝1.905平方米 给你一个简单好记好算的. S=（身高+体重）/100 - 0.6 身高单位是“厘米”,体重单位是“公 斤”.
注意事项
1.本品必须在有经验的专科医生指导下慎重使 用 2. 药瓶有裂缝 破损者不能使用 ,欣吉尔为透明 液体 如遇有浑浊 沉淀等现象 不宜使用 药瓶开 启后 应一次使用完 不得多次使用 3 . 使用欣吉尔应从小剂量开始 逐渐增大剂量 应严格掌握安全剂量 使用欣吉尔低剂量、 长疗 程可降低毒性 并且可维持抗肿瘤活性 。 4. 药物过量可引起毛细血管渗漏综合征 表现为 低血压 末梢水肿 暂时性肾功能不全等 应立即 停用 对症处理
4 增殖分化B细胞作用
IL-2能促进B细胞分化增殖，启动免疫球 蛋白J链的翻译合成，增强抗体的分泌。 所以IL-2可以使B细胞分化成为能够产生 免疫球蛋白的活化细胞。
适应症： 1.用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱 癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗， 用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀 伤细胞的培养。 2.用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可 增强机体免疫功能。 3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细 胞免疫功能和抗感染能力。 4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮、干燥综合症等。 5.对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性 疾病，如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌感染 等具有一定的治疗作用。
临床使用
全身给药 1、全身给药： (1)皮下注射：重组人白介素-2（125Ala） 60－100万IU/m2，皮下注射3次/周，6周为一 疗程。 (2)静脉注射：40～80万IU/m2，加生理盐 水500ml，滴注时间不少于4小时，每周3次，6 周为一疗程。 (3)介入动脉灌注50～100万IU/次，2～4周 一次，2～4次为一疗程。
不良反应应对策略
1、为减轻寒战和发热，可于IL-2应用前1 小时肌注菲那根25mg或口服扑热息痛 0.5g，消炎痛25mg，最多每日可服用3次。 2、皮疹和搔痒可用抗组织胺治疗。 3、呕吐可用止吐药对症治疗。 4、严重低血压可用多巴胺等升压药。
禁忌
1.对本品成分有过敏史的病人 2.高热、严重心脏病、低血压者，严重心 肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官 移植者
简介
通用名：重组人白介素-2(125Ala ) 注射液 商品名称：欣吉尔® 所属类型：免疫调节剂
“国家重点新产品” “医保乙类” “荣获北京科技进步二等奖” “荣获科技之光优秀产品奖” “国际上唯一上市的丙氨酸白介素-2” 美国ＦＤＡ唯一批准上市的新型白介素－２ 原型白介素－２的替代产品
本品的主要成分为重组人白细胞介素-2（125Ala）来 源为基因工程重组的大肠杆菌。辅料为氯化钠、 醋酸钠、冰醋酸。 性状：本品为透明液体，无肉眼可见不溶物。 规格：20万IU 包装：西林瓶，1瓶/小盒 贮藏：2—8摄氏度避光保存 有效期：16个月 批准文号：S20040020 生产厂家：北京双鹭药业股份有限公司
IL-2/LAK疗法
淋巴因子激活LAK细胞过继免疫治疗，是目前 临床应用较为广泛的肿瘤过继免疫疗法。LAK 细胞的前体细胞属大颗粒淋巴细胞中密度较高 的一类亚群。在IL-2诱导下LAK前体细胞可以转 化为具有抗肿瘤作用的效应细胞，其最显著的 特征是具有广谱抗肿瘤效应。目前临床用于Ｌ ＡＫ细胞过继免疫治疗的ＬＡＫ前体细胞多从 病人自体外周淋巴细胞制备而来通常于一周前 给与病人ＩＬ－２预处理，然后再经外周血分 离得ＬＡＫ前体细胞，于体外经ＩＬ－２激活 在输回体内，同时在联合给予ＩＬ－２
IL-2在围手术期的应用
据估计有三分之二的dukes B2期大肠癌病例因 手术促进了癌细胞的转移，从而产生了医源性 肿瘤播散，而这种播散又正好发生在处于麻醉、 疼痛及手术引发的免疫抑制时期，而播散的癌 细胞更易于形成病灶。研究发现于术前连续三 天给予IL-2皮下注射，并与应用IL-2 36小时内 接受手术治疗，术后发现检测外周血T细胞、 NK细胞明显增多且发现肿瘤标本内嗜酸细胞及 淋巴细胞浸润明显增多，另一长期追踪研究发 现术前接受IL-2的病例较对照组复发率明显降低， 无病生存期及五年生存期显著延长。
热稳定性更好，便于运输及保存
结构更加均一，使用更安全
区域或局部给药
(1)胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组 人白介素－2（125Ala）100～200万 IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入， 1～2次/周，2～4周（或积液消失）为一 疗程。 (2)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决 定用药剂量，每次用量不少于10万IU，隔 日一次,4～6次为一疗程。
历史
1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发 现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子， 并称其为T细胞生长因子（TCGF）1979年被正 式命名为IL-2.随后有关IL-2的应用研究取得了突 飞猛进的发展 美国FDA分别于1992年和1998年批准IL-2治疗 转移性肾癌及恶性黑色素瘤 我国自1997年1月至1998年10月先后对28例恶 性肿瘤病人先后使用大剂量的IL-2静脉滴注治疗 所有病例均获得一定疗效
毛细血管渗漏综合症的应对
毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome）是一 种突发的、可逆性毛细血管高渗透性，血浆迅速从血管渗透 到组织间隙。引起迅速出现的进行性全身性水肿、低蛋白血 症、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩，严重 时可发生多器官功能衰竭 应对方式：应以人工胶体补充血容量，如羟乙基淀粉（贺斯 和万纹，前者分子量为200kD；后者为130kD），起到堵漏 作用羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制是：①生物物理作用： 羟乙基淀粉具有形状及大小合适的分子筛堵漏；②生物化学 作用：抑制炎症介质的表达，减少促炎介质释放，防止中性 粒细胞黏附，从而改善微循环、减轻炎症反应、减少内皮损 伤。另外， 使用相当于生理剂量的小剂量糖皮质激素，可改 善毛细血管通透性，抑制炎症反应，并可在一定程度上避免 由激素诱发的高血糖和相关的免疫抑制。