青壮年男性获得性性腺功能减退症诊疗现状_刘彼得

·综述· 青壮年男性获得性性腺功能减退症诊疗现状刘彼得顾晓谢东华【摘要】青壮年男性获得性性腺功能减退症是指性与生育能力发育正常的青壮年男性因各种病因所致的性腺功能减退。

诊断该病时需查找病因，睾酮替代治疗是除病因治疗外非常重要的治疗手段，需严格掌握其禁忌证及不良反应并在治疗中严密监测随访。

对于有生育需求的患者可以使用促性腺激素或促性腺激素释放激素等治疗。

【关键词】 性腺功能减退症，获得性；激素替代疗法；生育力；男（雄）性The diagnostic and therapeutic status in men in their youth and prime with acquired hypogonadismLiu Bide, Gu Xiao, Xie Donghua. Department of Urology, Clinical Medical College, Yangzhou University,Yangzhou 225000, ChinaCorresponding author: Gu Xiao, Email: guxiao222@【Abstract】Young adult man acquired hypogonadism refers to hypogonadal male with normaldeveloped sexual and reproductive function due to various causes. The diagnosis includes hypogonadaldiagnosis and etiological diagnosis. Testosterone replacement therapy is a very important treatment otherthan etiological treatment, but the contraindications and side effects should be mastered strictly and regularmonitoring is necessary before and during the treatment. Patients with fertility requirement can usegonadotropin or GnRH.【Key words】 Hypogonadism, acquired; Hormone replacement therapy; Fertility; Male男性睾酮水平通常在40 岁左右开始下降，因此性腺功能减退症（hypogonadism）常见于中老年男性，HIM（Hypogonadism in Male）研究显示低睾酮在45~54岁发病率为34%，在85岁以上为50%[1]；我国对健康男性血清睾酮水平的研究显示，50和70岁以后的计算游离睾酮（calculated free testosterone，cFT）缺乏率分别为20%和33%[2]。

由此可见，中老年男性性腺功能减退症已受到广泛关注[3-4]，而那些性与生育能力发育正常的青壮年男性发生的性腺功能减退症尚未引起充分重视，本文对其病因及诊疗现状综述如下。

一、定义及病理生理男性性腺功能减退症是指由于下丘脑、垂体或睾丸病变所致的睾丸生精和（或）分泌睾酮功能衰竭而引发的一系列临床表现[3,5]。

本文关注无性腺发育异常的青壮年男性，因此相对于一些先天性疾病（如Klinefelter综合征），我们称其为获得性性腺功DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.01.035作者单位：225000 江苏省，扬州大学临床医学院泌尿外科（刘彼得、顾晓）；美国康奈尔大学医学院泌尿外科（谢东华）通讯作者：顾晓，Email: guxiao222@能减退症（acquired hypogonadism）。

根据发病部位的不同可将其分为原发性和继发性性腺功能减退症。

睾酮生成由下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamus-pituitary-gonadal axis，HPG axis）进行负反馈调控，下丘脑脉冲式分泌GnRH作用于腺垂体，促其释放尿促卵泡素（follicle-stimulating hormone，FSH）及黄体生成素（luteinizing hormone，LH），LH刺激睾丸间质细胞生成睾酮，FSH刺激生精及睾丸支持细胞的功能，相反睾酮能抑制下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）及垂体促性腺激素的释放。

睾酮对维持男性第二性征、性功能及生精等有着不可替代的作用，性腺功能正常的男性清晨血清睾酮浓度为10.4～37.4 nmol/L[6]。

二、病因1. 肿瘤：HPG轴上的肿瘤可为原发，亦可为转移性，均可影响HPG轴的功能。

垂体肿瘤可压迫正常垂体组织而影响其功能；催乳素瘤分泌过多催乳素可抑制GnRH及促性腺激素的分泌；颅咽管瘤毗邻下丘脑及垂体，其压迫、侵犯或手术损伤都可能影响二者内分泌功能；下丘脑肿瘤、肉芽肿及浸润性病变（如淋巴瘤、白血病）可直接破坏下丘脑神经内分泌细胞；此外，蝶鞍区垂体肿瘤及非垂体腺瘤（如囊肿）的手术均有可能损伤正常垂体组织。

癌症所致性腺功能减退症的具体机制还不确切，除了与炎症因子（如IL-6、TNF-α）和胃饥饿素（ghrelin）增多、瘦素（leptin）减少有关外，还与使用阿片类药物及放化疗等密切相关[7]。

获得性性腺功能减退症亦可源自罕见的雌激素分泌型肾上腺癌，异常表达的芳香酶将睾酮转化为雌激素[8]。

2. 创伤、感染、炎症：脑外伤可致脑水肿、出血、梗死、颅内压增高及下丘脑和垂体纤维化[9]；硬膜下血肿可压迫脑组织及脑血管，影响下丘脑和垂体功能[10]；各种感染引起的脑炎和脑膜炎也会损伤下丘脑和垂体。

流行性腮腺炎病毒可侵犯睾丸曲细精管和间质引发睾丸炎，从而影响生精及睾酮生成。

睾丸外伤、睾丸扭转及精索静脉曲张也可影响生精及睾酮的分泌[6]。

睾酮缺乏在感染人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的青壮年患者中时常发生，其确切机理尚不清楚，可能与机会性感染、营养不良及使用高活性抗反转录病毒药物等有关[1]。

3. 代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）：MetS是一组以腹型肥胖、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗及糖尿病为表现的征候群。

血清睾酮水平低下与MetS密切相关，其机制可能与以下因素有关：（1）腹型肥胖者血清瘦素（由脂肪细胞生成分泌）水平升高，瘦素可减弱LH对睾丸间质细胞的刺激作用，减少睾酮生成[11]。

（2）炎性因子TNF-α及IL-1增多，TNF-α抑制睾丸间质细胞生成类固醇激素，IL-1通过间质细胞中的细胞色素P450抑制胆固醇侧链裂解而抑制睾酮生成[12]。

（3）增多的内脏脂肪组织使芳香化酶活性增高，睾酮转化为雌激素，增多的雌激素抑制下丘脑GnRH及垂体LH、FSH的释放。

于此同时性腺功能减退症又可致肥胖及胰岛素抵抗，与MetS形成恶性循环[13]。

研究显示，补充睾酮与调节生活方式可很好的改善肥胖及胰岛素抵抗[13]。

（4）高催乳素血症：高血清催乳素可通过降低睾丸对LH及FSH的敏感性和减少GnRH的分泌来影响性腺功能[14]，致高催乳素血症的原因有器质性（如催乳素瘤）、功能性（如甲状腺功能减退、肝硬化）、药物性（如多巴胺耗竭剂、利血平）和特发性[15]。

性腺功能一般在血清催乳素水平正常后恢复，可用多巴胺激动剂（如卡麦角林）来治疗高催乳素血症[6]。

4. 药物：阿片类药物在癌症及慢性非癌症疼痛患者中使用广泛，可抑制HPG轴各腺体激素的释放[16-17]，还可通过增加5-α还原酶及芳香酶的表达来加速睾酮的分解[18]，另有报道称阿片类药物可增高催乳素水平[13]。

长期使用糖皮质激素可致HPG 轴各腺体激素的释放减少[1,6,13]。

滥用大麻亦可致性腺功能减退症，大麻中四氢大麻酚作用于HPG轴抑制LH的分泌，从而减少睾酮生成[19]。

长期大剂量使用可卡因可致不育，这可能与睾丸生精上皮缺血及缺血再灌注损伤有关[19]。

此外，酮康唑也能抑制睾酮的生成[6]，甲基苯丙胺、摇头丸和雄性甾类激素亦可致睾酮缺乏和不育[19]。

5. 特发性性腺功能减退症：成年型特发性促性腺激素分泌不足型性腺功能减退症是发生在经历过正常青春期发育及以往可育男性的罕见病。

该病可能与自身免疫抗体损伤GnRH神经元有关[20]，可用人绒毛膜促性腺激素（HCG）及促性腺激素来恢复血清睾酮水平及生育能力。

三、性腺功能减退症的诊断1. 临床表现：因睾酮缺乏程度不同及个体差异，性腺功能减退症的临床表现缺乏特异性。

睾酮缺乏会导致机体多个系统及器官功能异常，其临床特征有：（1）性功能及第二性征：性欲减弱、勃起功能障碍、毛发稀少、乳房不适或乳房发育及睾丸萎缩；（2）肌肉组织：肌量减少、肌力下降、易疲劳；（3）骨组织：骨盐密度降低、骨质疏松；（4）情绪及认知：潮热、易出汗、焦虑、抑郁、缺乏活力、睡眠障碍、注意力及记忆力减退；（5）其他：肥胖、内脏脂肪增加、轻微贫血等。

此外，不育在青壮年男性性腺功能减退症患者也常发生，其机制可能为：（1）下丘脑或垂体病变导致FSH 分泌减少，抑制生精；（2）睾丸病变引起生精细胞减少。

2. 睾酮检测：血清总睾酮（totle testosterone，TT）有40%与性激素结合蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）紧密结合，58%疏松结合于清蛋白，剩余0.5%～2%为游离睾酮（free testosterone，FT），后两者又合称为生物可利用睾酮（bioavailable testosterone，Bio-T）。

男性血清睾酮呈现清晨高傍晚低的节律，即使在性腺功能正常的男性，血清睾酮低谷值亦可能低于正常范围下限，因此睾酮检测应在清晨8∶00～10∶00进行，且至少两次清晨血清睾酮水平低于低限值才能诊断性腺功能减退症。

诊断性腺功能减退症最好的筛查方法是用质谱分析法检测TT，但目前尚无统一的TT低限参考值，内分泌科学推荐TT＜300 ng/dl（10.4 nmol/L）为可靠的诊断标准[1,6]。

在一些特殊状态（如肥胖、用药、HIV感染）时SHBG水平会出现异常[1,6]，此时检测FT及Bio-T能更直观的反应患者睾酮缺乏程度，是特殊状态下的重要诊断指标。

平衡透析法和硫酸铵沉淀法分别是测定FT及Bio-T的金标准，但成本高，方法复杂，临床实验室很少开展检测，故常用已知的TT、SHBG和白蛋白来计算这两个指标。