第三章化学毒物的生物转化详解演示文稿
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哈尔滨医科大学-毒理学课件-毒物的生物转运和生物转化
The solubility of the gas in the blood . blood/gas partition coefficient ** (血/气分配系数)
The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
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❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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The large alveolar area, high blood flow, and proximity of the blood to the alveolar air.
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Absorption
吸收
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The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is referred to as absorption.
达一定浓度时，载体可达饱和状态。
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❖The transport system is selective foቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ certain structural feathers of chemical . 载体对转运的外源化学物有特异选择性。
❖The transport system has the potential for competitive inhibition between compounds that are transport by the same transporter.
（脂溶性：脂水分配系数）
The ionization form — ionization constant, pKa
（解离状态：解离系数）
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第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
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（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
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三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
第三章 化学毒物的生物转化
2+
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
第三章化学毒物的生物转化
微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能 氧化酶(microsomal mixed function oxidase,MFO)， 或单加氧酶(monooxygenase)。此酶系由三部分组成， 即血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)、黄素 蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素
三、水解作用
脂类、酰胺类和磷酸酯在体内可被广泛存在的水解 酶所水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中 均含有水解酶，水解酶中以酯酶(esterase)最为广泛， 另一种为酰胺酶(amidase)。
酯类化学毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被 酰胺酶催化水解成酸和胺。
根据与有机磷酸酯的关系，酯酶可分为3类。A类 (芳香酯酶)，可水解有机磷酸酯；B类(羧基酯酶)可为 有机磷酸酯抑制，如有机磷酸酯和氨基甲酸酯农药抑制 胆碱酯酶，引起毒性效应；C类(乙酰酯酶)，与有机磷 酸酯无相互作用。
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化 学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransfon
More effective drug
O H
N
O H
N
Glucuronidation
OH
Acetaminophen
OC6H6O6-
CYP P450 (liver) Prostaglandin H Synthase (kidney)
O
O
H
N
N
Glutathione
Conjugation
SG
OH
O
NAPQI
Binding to protein and DNA
三、水解作用
脂类、酰胺类和磷酸酯在体内可被广泛存在的水解 酶所水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中 均含有水解酶，水解酶中以酯酶(esterase)最为广泛， 另一种为酰胺酶(amidase)。
酯类化学毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被 酰胺酶催化水解成酸和胺。
根据与有机磷酸酯的关系，酯酶可分为3类。A类 (芳香酯酶)，可水解有机磷酸酯；B类(羧基酯酶)可为 有机磷酸酯抑制，如有机磷酸酯和氨基甲酸酯农药抑制 胆碱酯酶，引起毒性效应；C类(乙酰酯酶)，与有机磷 酸酯无相互作用。
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化 学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransfon
More effective drug
O H
N
O H
N
Glucuronidation
OH
Acetaminophen
OC6H6O6-
CYP P450 (liver) Prostaglandin H Synthase (kidney)
O
O
H
N
N
Glutathione
Conjugation
SG
OH
O
NAPQI
Binding to protein and DNA
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第三章__化学毒物的生物转化
Molecular Recognition in Toxicology: Induction of Cytochrome P450
Toxin Receptor
DNA
Outside
Inside
2.羰基还原
醛、酮还原由醇脱氢酶和一组羰基还原酶催化羰基 还原酶是NADPH依赖性酶，存在于血液、肝、肾、脑及 其它组织的胞浆中。 3.含硫基团还原 含硫基团还原反应在体内较少。二硫化物还原并裂 解成巯基化学毒物。肝和肾胞浆中硫氧化还原依赖性酶 催化亚砜还原。在氧张力降低并存在NADH或NADPH时， N-氧化物可由线粒体和/或微粒体酶催化还原。
和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合
反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过
程。
肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在
肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有
第三章
化学毒物的生物转化
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化
学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
Biotransformation
More effective drug
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和 /或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底 物、抑制剂和诱导剂见表。 P-450的催化机制共有7步。 P-450催化的总反应为： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH) + H2O+NADP+
第03章毒物在机体内的生物转化ppt课件
外源化学物代谢酶的抑制
抑制类型
(1)可逆或不可逆性结合; (2)发生竞争性抑制;变构作用;
(6)缺乏辅因子.
eg: 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使 其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。
酶抑制剂：西咪替丁、酮康唑、口服避孕药等。
9. 影响生物转化的因素
• 其他影响因素：营养状态、疾病等。
思考题
P52： T1、T2、T8、T9、T10
水溶性↑,易排泄
5.外源化学物生物转化的第Ⅱ相反应类型
6.外源化学物代谢活化产物——终毒物
终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源 性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源 化学物引起毒作用的关键。 一、外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，
(2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种 生物 学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢 活化 之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性 中 间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成 了
(3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活 化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应， 并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至 包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些 硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。
12) 使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二
13) 硫键的内源性二巯基蛋白。
8. 外源化学物的代谢活化和代谢解毒
(1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之 后可 接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几 种 Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在 进 一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。
第三章 毒物的生物转化(3)
反应并引起突变，在大多数评价化学物遗传毒性的短期试 验中是观察不到的。因为这些体外的遗传毒性试验缺乏肠 道菌群的生物转化或者Ⅱ相(结合)酶的作用。
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• 苏丹红I在体内可以被还原代谢为初级产物苯胺(aniline)和 1-氨基-2-萘酚(1-amino-2-naphthol)。苏丹红II在体内代谢可 产生二甲基苯胺(2,4-xylidine)和1-氨基-2萘酚。 • 苏丹红III在体内代谢可产生4-氨基偶氮苯(4aminoazobenzene)、1-氨基-2萘酚、苯胺、对苯二胺(pphenylenediamine)和1-4氨基-苯基偶氮-2萘酚[1-(4aminophenyl)azo]-2-naphthol]。 • 苏丹红IV在体内代谢可产生邻-氨基偶氮甲苯(orthoaminoazotoluene)、4-氨基-2-甲苯基偶氮-2-萘酚[1-(4amino-2-methylphenyl)azo]-2-naphthol]、2,5-二氨基甲苯 (2,5-diaminotoluene)、1-氨基-2萘酚和邻-甲苯胺(orthotoluidine)。
的过程。 （正面意义）如，多氯联苯类化学物 • 化学物(无毒性)——→活性中间产物(毒性)————→产物( 无毒性)
肝脏解毒方式 • 肝脏是人体的主要解毒器官，它可保护机体免受损害， 使毒物成为无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿排出休外。 • （1）化学方法：如氧化、还原、分解、结合和脱氧作用。 • （2）分泌作用：一些重金属如汞，以及来自肠道的细菌，
混合功能氧化酶系
RH （毒物） 混合功能氧化酶系 ROH （氧化产物）
O2
NADPH2
NADP
H2O
定位：内质网的微粒体
混合功能氧化酶系： 细胞色素P-450氧化酶 还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶 微粒体FAD-单加氧酶
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• 苏丹红I在体内可以被还原代谢为初级产物苯胺(aniline)和 1-氨基-2-萘酚(1-amino-2-naphthol)。苏丹红II在体内代谢可 产生二甲基苯胺(2,4-xylidine)和1-氨基-2萘酚。 • 苏丹红III在体内代谢可产生4-氨基偶氮苯(4aminoazobenzene)、1-氨基-2萘酚、苯胺、对苯二胺(pphenylenediamine)和1-4氨基-苯基偶氮-2萘酚[1-(4aminophenyl)azo]-2-naphthol]。 • 苏丹红IV在体内代谢可产生邻-氨基偶氮甲苯(orthoaminoazotoluene)、4-氨基-2-甲苯基偶氮-2-萘酚[1-(4amino-2-methylphenyl)azo]-2-naphthol]、2,5-二氨基甲苯 (2,5-diaminotoluene)、1-氨基-2萘酚和邻-甲苯胺(orthotoluidine)。
的过程。 （正面意义）如，多氯联苯类化学物 • 化学物(无毒性)——→活性中间产物(毒性)————→产物( 无毒性)
肝脏解毒方式 • 肝脏是人体的主要解毒器官，它可保护机体免受损害， 使毒物成为无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿排出休外。 • （1）化学方法：如氧化、还原、分解、结合和脱氧作用。 • （2）分泌作用：一些重金属如汞，以及来自肠道的细菌，
混合功能氧化酶系
RH （毒物） 混合功能氧化酶系 ROH （氧化产物）
O2
NADPH2
NADP
H2O
定位：内质网的微粒体
混合功能氧化酶系： 细胞色素P-450氧化酶 还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶 微粒体FAD-单加氧酶
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P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
谷胱甘肽S-转移酶
谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷 胱甘肽结合反应的起始步骤，主要存在于胞液中。
根据作用底物不同，至少可分为下列5种：
谷胱甘肽S-烷基转移酶：催化烷基卤化物和硝基烷类化合物的谷胱 甘肽结合反应。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽S-芳基转移酶：主要催化含有卤基或硝基的芳烃类或其它 环状化合物的谷胱甘肽结合反应，如溴苯和有机磷杀虫剂等。该酶 主要存在于肝脏胞液。 谷胱甘肽S-芳烷基转移酶：催化芳烷基的谷胱甘肽结合反应，例如， 苄基氯等芳烷卤化物等。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽S-环氧化物转移酶：催化芳烃类和卤化苯类等化合物的环 氧化物衍生物与谷胱甘肽结合，主要存在于肝肾胞液。 谷胱甘肽S-烯烃转移酶：催化含有α，β-不饱合羰基的不饱合烯烃 类化合物与谷胱甘肽的结合反应，主要存在于肝肾胞液。
在血浆和细胞中，主要是脱氢反应，胞浆中含 有的醇脱氢酶、醛脱氢酶，可使醇类催化脱氢 成醛，醛类催化下一步脱氢成酸。
氧化脱氨：在肝、肾、肠和胎盘组织中的线粒体中 的单胺氧化酶把几种天然存在的胺和许多外来化学 物质氧化脱氨，氧化成芳香基或烷基醛，再通过其 他的酶进一步氧化成相应的羧酸。
R—CH2NH2
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
P-450催化氧化
脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子 （S-、N-、I-)氧化和N-羟基化 杂原子 （O-、S-、N-、Si- )脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用
Ⅰ相反应
苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒
苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP] 在体内有50多 种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的 环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘，
2.非微粒体酶系氧化反应体系
化学物质的非微粒体氧化反应，是靠线粒体、 胞浆及血浆中的非特异性酶所催化的。
P-450催化的氧化反应的化学方程简式如下：
RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NADP + + H2O
①静止状态的氧化型P-450中的铁 为3+，和底物结合后，铁的自旋状 态发生改变，极易还原；
②第一个电子加入，由NADPH-细 胞色素P-450还原酶转递来自 NADPH中的电子，使铁变为2价；
P-450的命名
P-450是分子量在5000左右，含铁卟啉环的
血红素蛋白。 P-450基因族有27个，并进
一步分为亚族
小鼠用
2:阿拉伯数字 代表基因族
Cyp
CYP2A6
代表基因亚族中 的一个基因
CYP除小鼠外所有 物种的细胞色素 P450的基因和
cDNA
代表基因亚族
P-450催化反应是向外源化学物上加入一个 单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶 (monooxygenase)，也称微粒体混合功能 氧化酶(mixed function oxidase)。
生物转化的结果
代谢解毒：化学物(毒性)———→中间产物 (低毒性或无毒性)———→产物(无毒性)
代谢活化：化学物(无毒性)——→活性中间 产物(毒性)——————→产物(无毒性)
生物转化
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺 序分为I相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过 氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴 露 CO或O产H生等极，性水基溶团性增，高如并-O成H、为-适NH合2、于-ⅡSH相、反应的底物。
相
羰基还原
反 应 的还原作用含硫基团还原 醌 Nhomakorabea原类
脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
一、氧化作用
微粒体混合功能酶氧化 非微粒体混合功能酶氧化 前列腺生物合成过程中共氧化反应
1.微粒体混合功能酶氧化 （micrososmalmixed function oxidaes,MFO)
该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色 素P-450还原酶等。又称谓立体单加氧酶系或细 胞色素P450酶系。
[O] MAO
R·CHO+NH3
R·COOH
醛脱氢酶
N-乙酰转移酶
N-乙酰转移酶主要存在于肝细胞及肺、脾以及胃 粘膜等，催化许多化合物的乙酰化反应，
例如伯胺、磺胺类和肼类及酰肼等，乙酰基由乙酰辅 酶A提供。 如抗结核药物对氨基水杨酸在体内可乙酰化并以乙酰 结合物的形式排出体外。 磺胺类药物在生物转化过程中，可进行乙酰结合。
Ⅱ相反应：结合作用
生物转化酶
细胞色素P-450酶系 环氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) N-乙酰转移酶 （Nacetyltransferase,NAT） 谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶
第三章 毒物的代谢转化
I
氧化作用
硝基和偶氮还原
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
谷胱甘肽S-转移酶
谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷 胱甘肽结合反应的起始步骤，主要存在于胞液中。
根据作用底物不同，至少可分为下列5种：
谷胱甘肽S-烷基转移酶：催化烷基卤化物和硝基烷类化合物的谷胱 甘肽结合反应。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽S-芳基转移酶：主要催化含有卤基或硝基的芳烃类或其它 环状化合物的谷胱甘肽结合反应，如溴苯和有机磷杀虫剂等。该酶 主要存在于肝脏胞液。 谷胱甘肽S-芳烷基转移酶：催化芳烷基的谷胱甘肽结合反应，例如， 苄基氯等芳烷卤化物等。主要存在于肝脏和肾脏。 谷胱甘肽S-环氧化物转移酶：催化芳烃类和卤化苯类等化合物的环 氧化物衍生物与谷胱甘肽结合，主要存在于肝肾胞液。 谷胱甘肽S-烯烃转移酶：催化含有α，β-不饱合羰基的不饱合烯烃 类化合物与谷胱甘肽的结合反应，主要存在于肝肾胞液。
在血浆和细胞中，主要是脱氢反应，胞浆中含 有的醇脱氢酶、醛脱氢酶，可使醇类催化脱氢 成醛，醛类催化下一步脱氢成酸。
氧化脱氨：在肝、肾、肠和胎盘组织中的线粒体中 的单胺氧化酶把几种天然存在的胺和许多外来化学 物质氧化脱氨，氧化成芳香基或烷基醛，再通过其 他的酶进一步氧化成相应的羧酸。
R—CH2NH2
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)
脱氢
微粒体含黄素加单氧酶
醇、醛、酮氧化和胺类氧化
P-450催化氧化
脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子 （S-、N-、I-)氧化和N-羟基化 杂原子 （O-、S-、N-、Si- )脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用
Ⅰ相反应
苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒
苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP] 在体内有50多 种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的 环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘，
2.非微粒体酶系氧化反应体系
化学物质的非微粒体氧化反应，是靠线粒体、 胞浆及血浆中的非特异性酶所催化的。
P-450催化的氧化反应的化学方程简式如下：
RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NADP + + H2O
①静止状态的氧化型P-450中的铁 为3+，和底物结合后，铁的自旋状 态发生改变，极易还原；
②第一个电子加入，由NADPH-细 胞色素P-450还原酶转递来自 NADPH中的电子，使铁变为2价；
P-450的命名
P-450是分子量在5000左右，含铁卟啉环的
血红素蛋白。 P-450基因族有27个，并进
一步分为亚族
小鼠用
2:阿拉伯数字 代表基因族
Cyp
CYP2A6
代表基因亚族中 的一个基因
CYP除小鼠外所有 物种的细胞色素 P450的基因和
cDNA
代表基因亚族
P-450催化反应是向外源化学物上加入一个 单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶 (monooxygenase)，也称微粒体混合功能 氧化酶(mixed function oxidase)。
生物转化的结果
代谢解毒：化学物(毒性)———→中间产物 (低毒性或无毒性)———→产物(无毒性)
代谢活化：化学物(无毒性)——→活性中间 产物(毒性)——————→产物(无毒性)
生物转化
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺 序分为I相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过 氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴 露 CO或O产H生等极，性水基溶团性增，高如并-O成H、为-适NH合2、于-ⅡSH相、反应的底物。
相
羰基还原
反 应 的还原作用含硫基团还原 醌 Nhomakorabea原类
脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
一、氧化作用
微粒体混合功能酶氧化 非微粒体混合功能酶氧化 前列腺生物合成过程中共氧化反应
1.微粒体混合功能酶氧化 （micrososmalmixed function oxidaes,MFO)
该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色 素P-450还原酶等。又称谓立体单加氧酶系或细 胞色素P450酶系。
[O] MAO
R·CHO+NH3
R·COOH
醛脱氢酶
N-乙酰转移酶
N-乙酰转移酶主要存在于肝细胞及肺、脾以及胃 粘膜等，催化许多化合物的乙酰化反应，
例如伯胺、磺胺类和肼类及酰肼等，乙酰基由乙酰辅 酶A提供。 如抗结核药物对氨基水杨酸在体内可乙酰化并以乙酰 结合物的形式排出体外。 磺胺类药物在生物转化过程中，可进行乙酰结合。
Ⅱ相反应：结合作用
生物转化酶
细胞色素P-450酶系 环氧化物水化酶(epoxide hydrase，EH) N-乙酰转移酶 （Nacetyltransferase,NAT） 谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶 超氧化物歧化酶
第三章 毒物的代谢转化
I
氧化作用
硝基和偶氮还原