型糖尿病的现代认知与SGLT 抑制剂的作用机制

SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈
糖尿病患者的阈值
28
Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.
八重奏—脑
葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制
下丘脑核磁共振成像信号强度
葡萄糖摄入
体胖者 体瘦者
时间（分）
• 该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄
入后的反应
14
• 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果
开始出现糖尿
过滤的葡萄糖 重吸收的葡萄糖 没有排泄 排泄的葡萄糖
葡萄糖滤过率通常 与血糖浓度成正比
2
斜偏 1
葡萄糖的最大转运值 (TmG)
葡萄糖的过滤率/ 重吸收 / 排泄 (mmol/min)
0
0
17
0
8.3 149.6
Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.
16
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
*吸收后的状态
八重奏—肾脏
肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈
• 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿
排泄阈 3
饱和阈
该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试 者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和
13
Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p<.05 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
目前常用降糖药作用于其他七种靶器官， 唯独缺少肾脏通路
磺脲类药物 刺激胰岛素分泌
肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 ↑ 胰岛素分泌
胰岛β细胞
↓ 胰高血糖素分泌
胰岛α细胞
AGI 延缓碳水化合物吸收
高血糖
二甲双胍 ↑ 外周组织葡萄
糖处置
二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 抑制葡萄糖的生成
20
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
八重奏—肌 肉
T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少
对照组
全身葡萄糖摄取（mg/kg·min）
大腿葡萄糖摄取
对照组
10
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
时间（分）
八重奏—脂肪
脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制
脂肪细胞 胰岛素抗脂解作用
脂肪细胞增大 脂肪存储能力
从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃
缩短间隔 根皮苷
替换为亲脂性基团
移除羟基从而增加亲脂性
• 与SGLT1相比， ✓ 达格列净对SGLT2的选择性为1200倍 ✓ 口服生物利用度好，不受进食影响 ✓ 半衰期17小时，可一天一次给药
改变连接位置
除去插入的基团
舍格列净-A
26 Han S, et al. Diabetes 2008;57:1723–1729
欧洲
中东和北非
拉丁美洲
非洲
东南亚
西太平洋
3 Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.
糖尿病广泛流行带来巨大负担
糖尿病 广泛流行
11 1 每 位成年人中就有 位糖尿病患者
70% 近
的中国T2DM患者HbA1c未达标
6 每 秒就有一位患者因糖尿病死亡
12% 全球健康支出有
肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环
肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖
肾小球
近端小管
远端小管
集合管
葡萄糖滤过
S1 S2
SGLT2 SGLT1 S3 10% 90%
葡萄糖重吸收
~90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收
~10% 的葡萄糖是从S3段重吸收
亨利袢
最 小 化 葡 萄 糖 排 泄
血浆中FFA浓度
胰岛素抵抗
糖异生
胰岛素分泌 受损
胰岛素增敏 激素
，如脂联素
炎症反应
• 脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰
岛素抵抗
• 脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、β细胞等部位，诱发
这些部位胰岛素抵抗
• FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌
Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.
减慢胃排空
胰腺
胰岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛素合成 β细胞增殖 β细胞凋亡减少
八重奏—胃肠
T2DM患者GLP-1分泌显著减少
NGT
IGT
T2DM
GLP-1(pmol/L)
时间(min)
糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖
胰岛素分泌受损 胰岛β细胞
肠促胰素反应减低
脂解作用增强
胰岛α细胞 胰高血糖素分泌增多
高血糖
肝糖生成增多
6
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.
神经递质功能障碍
葡萄糖重吸收增加 肌肉组织葡萄糖摄取减少
八重奏—β细胞
糖尿病自然病程： β-细胞功能进行性衰退史
GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲
二甲双胍 噻唑烷二酮类药物
↑ 葡萄糖代谢
内容
1 2 3 4
21
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
SGLT2抑制剂研发历程
22
根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin)
提取自苹果树根 ,树皮和果皮(1835) 同时抑制SGLT1 和 SGLT2 可引起尿糖(1865) 报导可治疗糖尿病患者（1899） 作为降糖药物研发 (1987)
特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收
25 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35 Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.
糖尿病期
7
Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.
八重奏—α细胞
T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高
P<0.001
8
Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.
pg/ml
八重奏—肝脏
T2DM患者肝糖生成增加
胰岛素抵抗
胰岛素分泌相对不足
HGP
血糖
➢ T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态; ➢ 进展为T2DM时，胰岛β细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛
素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高
9
Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.
替换为一种亲脂性小基团
达格列净
SGLT-2抑制剂作用机制示意图
血糖正常者
使用SGLT2的血糖正常者
肾小球
肾小球
葡萄糖重吸收
减少 葡萄糖重吸收
近端小管
近端小管
Glucose
SGLT1
SGLT2
Glucose
SGLT1
SGLT2
27
SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖
SGLT2 Inhibitor
• 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖
血管
高血糖
血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖
葡萄糖重吸收和再循环增加
葡萄糖滤过
肾糖阈升高
高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除
19
Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
11
下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
八重奏—胃肠
肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖
心脏
脑
心脏保护作用 增加心输出量
肠
神经保护作用 减低食欲
胃
肝脏
减少肝糖生成
胰岛素 敏感性
脂肪组织 肌肉
12
葡萄糖摄取和储存
13.3 239.6
25
mmol/L
450.5 mg/dL
血糖
八重奏—肾脏
2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高
• 肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% • 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*
健康受试者
2型糖尿病患者
斜偏
TmG =317
TmG =420
葡萄糖重吸收率(mg/dL) 葡萄糖重吸收率(mg/dL)
• 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制
Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.
内容
1 2 3 4
15
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
八重奏—肾脏
阈值
18
* P<0.001
血糖 (mmol/L)
细实线：葡萄糖滤过率 粗实线：预测的重吸收率 虚横线：TmG的几何平均数 圆圈：实际重吸收率
Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.
阈值
血糖 (mmol/L)
八重奏—肾脏
肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖
SGLT2
肾脏（近端小管S1和S2段）
在肾脏近曲小管的S1段的共转 运钠和葡萄糖
SGLT3
SGLT4 SGLT5 SGLT6
小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸
小肠、肾脏、肝脏、胃和肺 肾皮质 脊髓、肾脏、大脑和小肠
转运钠（不转运葡萄糖）
转运葡萄糖和甘露糖 未知 转运肌醇和葡萄糖
24
Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.
糖尿病诊断时β细
胞功能仅剩50%
β-细胞功能(%)
• 各种易感基因
wk.baidu.com
相互作用
• 高胰岛素血症
• 环境因素
• 胰岛素抵抗
• 肥胖
• 胰岛素分泌异常
• 低体力活动等 • 第一时相分泌消失 糖耐量异常
•
β细胞功能进行性减退，
每年约下降4%
临床糖尿病
-12 -10 -8 -6
-4 -2 0
糖尿病前期
2 4 6 糖尿病诊断(年)
肾脏负责20%-25%糖原异生
糖原异生20%-25%*
乳酸
甘油 谷氨酸 丙氨酸
速率， 0.89
0.17 0.36 0.02
μmol⁄
(比kg例·m，in)%肾脏4负7 责20%3-225%6糖2原异生3 ，与肝脏糖异生提葡供葡萄萄糖糖合等量成约70g/d
糖原异生 25%-30%* 肝糖原分解 45%-50%*
23 Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:31–8.
SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用
转运蛋白
主要作用部位
功能
SGLT1
小肠、心脏、气管和肾脏近段小管 通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄
（S3段）
糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖
用于糖尿病
4
Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.
糖尿病的 危害和负担
内容
1 2 3 4
5
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制
1
内容
1 2 3 4
2
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
IDF世界地图(第7版)： 全球糖尿病患病人数逐年上升
• 预计的2015和2040年全球不同地区糖尿病患者数量 北美和加勒比海