胰岛素的应用及发展前景

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指导教师：xx 姓名：懒猫学号：20xxxx 院系：xxxx 专业：xxxx

胰岛素的应用及发展前景

【摘要】1922年提取得到一种较纯的降血糖物质，命名为胰岛素，1923年开始供应临床使用。迄今为止，胰岛素仍为治疗胰岛素依赖性糖尿病的特效药物。据不完全统计，目前全世界糖尿病患者已超过一亿，而且发病率呈逐年增长的趋势。随着胰岛素的发展，人胰岛素类似物应运而生，更为糖尿病人带来了希望。【关键词】蛋白类药物胰岛素应用发展前景

一、胰岛素的基本概念

1. 胰岛素的基本定义

1922年提取得到一种较纯的降血糖物质，命名为胰岛素，1923年开始供应临床使用。迄今为止，胰岛素仍为治疗胰岛素依赖性糖尿病的特效药物。据不完全统计，目前全世界糖尿病患者已超过一亿，而且发病率呈逐年增长的趋势。我国在1965年完成了牛结晶胰岛素的全合成工作，并具有与天然牛结晶胰岛素相同的生物活性。胰岛素是世界上第一个人工合成的蛋白质。

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一能降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。正常人空腹时胰岛素浓度为10-20微单位，进餐后可升高5倍。胰岛素一旦缺乏或作用不能正常发挥，就会发生糖尿病。外源性胰岛素主要用于糖尿病的治疗。糖尿病患者早期使用胰岛素和超强抗氧化剂如（注射用硫辛酸、口服虾青素等）有望出现较长时间的蜜月期，胰岛素注射不会有成瘾性和依赖性。

2. 胰岛素的基本结构

胰岛素是在胰岛β细胞的内质网膜结合型核糖体上合成的，核糖体上最初形成的产物是一个比胰岛素分子大一倍多的前胰岛素原单链多肽，其N端区域含有20个氨基酸左右的疏水性信号肽。当新生肽链进入内质网腔后，信号肽酶便切除信号肽，形成胰岛素原，后者被运输至高尔基体，以颗粒的形式储存备用。

胰岛素就像一把钥匙，开启葡萄糖进入细胞的大门，只有进入细胞的葡萄糖才能为细胞提供动力，使人体具有正常的各种生理功能。胰岛素分泌不足，会造成血糖升高，引起糖尿病，因此许多糖尿病患者需要补充胰岛素维持正常血糖范围。

胰岛素广泛存在于人和动物的胰脏中，正常人的胰脏约含有200万个胰岛，约占胰脏总重量的1.5%。胰岛由α-、β-和δ-三种细胞组成，其中β-细胞制造胰岛素，α-细胞制造胰高血糖素和胰抗脂肝素，δ-细胞制造生长激素抑制因子。胰

岛素在β-细胞中开始时是以活性很弱的前体胰岛素原存在，进而分解为胰岛素进入血液循环。

胰岛素由51个氨基酸组成，有A和B两条链，A链含21个氨基酸残基，B 链含20个氨基酸残基，两链之间由两个二硫键相连，A链本身还有一个二硫键。

不同种属动物的胰岛素分子结构大致相同，主要差别在A链二硫桥中间的第8、9和10位上的三个氨基酸及B链C末端的一个氨基酸上，它们随种属而异。表1-1仅列出人和几种动物的氨基酸差异，但它们的生理功能是相同的。

表1-1 不同种属动物的胰岛素结构

胰岛素来源

氨基酸排列顺序的部分差异

A8A9A10B30

人Thr Ser ILe Thr

猪、狗Thr Ser ILe Ala

牛Ala Ser Val Ala

羊Ala Gly Val Ala

马Thr Gly ILe Ala

兔Thr Ser ILe Ser

由于猪与人的胰岛素相比只有B30位的一个氨基酸不同，人的是苏氨酸，猪的是丙氨酸，因此我国目前临床应用的是以猪胰脏为原料来源的胰岛素，抗原性比其他来源的胰岛素要低。胰岛素的前体是胰岛素原，胰岛素原可以看成是由一条连接肽（C肽）的一端与胰岛素A链的N-末端相连，另一端与B链的C-末端相连，不同种属动物的C肽也不同，如人的C肽为31肽，牛的为26肽，猪的为29肽。胰岛素原通过酶的作用，C肽两端的4个碱性氨基酸被水解去除后，即形成一分子胰岛素和一分子无活性的C端。

人胰岛素原的结构件图1-1

甘谷亮丙亮脯谷胺亮丝甘丙甘脯甘甘甘亮

丝C肽谷

亮缬

谷胺S S A链谷胺

赖精COOH 甘

S S 21 缬

S S 谷胺H2N 精精谷丙谷天亮

B链

3. 胰岛素的分类

3.1按来源不同分类

（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。

（2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。

（3）生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。

3.2按药效时间长短分类

（1）超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1~2小时。

（2）短效(速效)：注射后30分钟起作用，高峰浓度2~4小时，持续5~8小时。

（3）中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后2~4小时起效，高峰浓度6~12小时，持续24~28小时。

（4）长效(鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后4~6小时起效，高峰浓度4~20小时，持续24~36小时。

（5）预混：即将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快(30分钟)，持续时间长达16~20小时。

市场常见的有30%短效和70%中效预混，和短、中效各占50%的预混两种。

4. 胰岛素的基本性质

胰岛素的主要性质有：

①胰岛素为白色或类白色结晶粉末，为扁斜形六面体。

②牛胰岛素的法分子量为5733，猪为5764，人为5784。胰岛素的等电点为

5.30~5.35。

③胰岛素在pH4.5~6.5范围内几乎不溶于水，在室温下溶解度为10μɡ/ml；易溶于稀酸或稀碱溶液；在80%以下乙醇或丙酮中溶解；在90%以上乙醇或80%以上丙酮中难溶；在乙醚中不溶。

④胰岛素闷在弱酸性水溶液或中性缓冲液中较为稳定。在pH8.6时，溶液煮沸10min即失活一半，而在0.25%硫酸溶液中药煮沸60min才能导致同等程度的失活。

⑤在水溶液中胰岛素分子受pH、温度、离子强度的影响产生聚合和解聚现象。在低胰岛素浓度的酸性溶液（pH≤2）时呈单体状态。锌胰岛素在pH2的水溶液