质量一致性评价
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• 连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。一般 在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时。
• 在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
质量一致性评价研究实验-溶出度方法验证
专属性
耐用性(不同 品牌,视情况
而定)
精密度(同品牌 间的重复性,不 同实验室间的
重复性)
方法 验证
技术研发中心-李红辉 2015.11.23
•
仿制药的质量一致性评价内容
仿制药的质量一致性评价内容-仿制药的质量属性
质量一致性评价研究的依据
质量一致性评价方法研究-评价方案的研究
质量一致性评价方法研究-基本情况介绍
质量一致性评价方法研究-文献查阅
质量一致性评价方法研究-质量标准对比
质量一致性评价方法研究-日本橙皮书收载情况
质量一致性评价研究实验-溶出曲线相似性的 判定
拟定评价方案(征求意见稿)
溶出曲线测定方法： 照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以 0.1mol/L 高氯酸钠溶液（用 0.85％高氯酸调节 pH 值至 3.2）-乙腈(3:1)为流动相， 检测波长为 274nm，柱温为 30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为 8 分 钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于 2000，拖尾因子不大于 1.5。 测定法 取本品，照溶出度测定法(中国药典 2010 年版二部附录 XC 第二 法)，分别以规定的三种溶剂 900ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转，依法操 作，经 5、10、15、30、45、60 分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并及 时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸 美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 28µg（25mg规格）、56µg（50mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密 量取供试品溶液和对照品溶液各 50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以 12 片的平均溶出量为纵坐 标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。
拟定评价方案(征求意见稿)
溶出曲线相似性比较与判定方法： 溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出
量进行比较。平均溶出量应为 12 片（粒）的均值。 (1) 25mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线 相似性，比较的时间点为 10、15 和 30 分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数
值不小于 50，可认为溶出曲线具有相似性。或在三种溶出介质中，当参比制 剂在15 分钟时，平均溶出量不低于 85%，仿制制剂在15 分钟时，平均溶出量 不低于85%；或与参比制剂平均溶出量的差值均不大于 10%，可认为溶出曲线 相似。 (2) 50mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线 相似性。比较的时间点为 10、15 和 30 分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数 值不小于 50，可认为溶出曲线具有相似性。
质量一致性评价方法研究-日本橙皮书收载情况
介质分别为:pH1.2 、 pH4.0 、 pH6.8 、水 溶出条件:桨法 50转/分 900ml介质
质量一致性评价方法研究- BCS分类
• 高溶解性 高渗透性
第一类 第二类 药物 药物
• 低溶解性 高渗透性
• 低溶解性 低渗透性
第四类 第三类 药物 药物
• 2.肠溶制剂:pH分别为1.0或1.2、6.0、6.8、水
溶出介质的体积及装 置和转数
• 体积500ml、900ml、1000ml • 桨法选择50～75转/分钟 • 篮法选择50～100转/分钟 • 桨法+沉降蓝
取样点的选择
• 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、 120分钟
拟定评价方案(征求意见稿)
三种溶出介质配制方法： (1) pH 1.2溶出介质的配制：取氯化钠 2.0g 和盐酸 7.0ml，加水溶解并稀释 至 1000ml，即得。 (2) pH 4.0溶出介质的配制：取 0.05mol/L醋酸溶液与 0.05mol/L醋酸钠溶 液按照 16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。 (3) pH 6.8溶出介质的配制：取磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（取磷酸二氢钾 3.40g 及无水磷酸氢二钠 3.55g 用水溶解并稀释至 1000ml）适量，用水稀释 1倍。
准确度
溶液稳定性
质量一致性评价研究实验-拟定方案及预实验
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号的 选择
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号 的选择
选择最有区分能力的 介质
选择中间状态的作为 标准批号
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号 的选择
质量一致性评价研究实验-参比制剂曲线与橙 皮书比较
• 高溶解性 低渗透性
质量一致性评价方法研究-参比制剂信息查询
FDA网站 PMDA网站
质量一致性评价方法研究-原研制剂的选择
质量一致性评价方法研究-参比制剂的信息
质量一致性评价方法研究-参比制剂的信息
质量一致性评价研究实验
质量一致性评价研究实验-原料药的理化性质
质量一致性评价研究实验-溶出仪的校正
质量一致性评价研究实验-溶出度方法建立
溶出介质的筛选
• 1.酸性药物的普通制剂:pH分别为1.0或1.2、5.5～6.5、
6.8～7.5、水
• 2.中性或碱性药物/包衣普通制剂:pH分别为1.0或1.2、 3.0～5.0、6.8、水
• 3.难溶性普通制剂:pH分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8、水
企业自主研究的思路
文献查阅
参比制剂Βιβλιοθήκη Baidu选 择及质量研究
参比制剂选用 批号的确定及 预实验
拟定草案
研究方法的确 定及验证
知识回顾 Knowledge Review
• 在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
质量一致性评价研究实验-溶出度方法验证
专属性
耐用性(不同 品牌,视情况
而定)
精密度(同品牌 间的重复性,不 同实验室间的
重复性)
方法 验证
技术研发中心-李红辉 2015.11.23
•
仿制药的质量一致性评价内容
仿制药的质量一致性评价内容-仿制药的质量属性
质量一致性评价研究的依据
质量一致性评价方法研究-评价方案的研究
质量一致性评价方法研究-基本情况介绍
质量一致性评价方法研究-文献查阅
质量一致性评价方法研究-质量标准对比
质量一致性评价方法研究-日本橙皮书收载情况
质量一致性评价研究实验-溶出曲线相似性的 判定
拟定评价方案(征求意见稿)
溶出曲线测定方法： 照高效液相色谱法（中国药典 2010 年版二部附录 VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以 0.1mol/L 高氯酸钠溶液（用 0.85％高氯酸调节 pH 值至 3.2）-乙腈(3:1)为流动相， 检测波长为 274nm，柱温为 30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为 8 分 钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于 2000，拖尾因子不大于 1.5。 测定法 取本品，照溶出度测定法(中国药典 2010 年版二部附录 XC 第二 法)，分别以规定的三种溶剂 900ml 为溶出介质，转速为每分钟 50 转，依法操 作，经 5、10、15、30、45、60 分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并及 时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸 美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 28µg（25mg规格）、56µg（50mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密 量取供试品溶液和对照品溶液各 50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以 12 片的平均溶出量为纵坐 标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。
拟定评价方案(征求意见稿)
溶出曲线相似性比较与判定方法： 溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出
量进行比较。平均溶出量应为 12 片（粒）的均值。 (1) 25mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线 相似性，比较的时间点为 10、15 和 30 分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数
值不小于 50，可认为溶出曲线具有相似性。或在三种溶出介质中，当参比制 剂在15 分钟时，平均溶出量不低于 85%，仿制制剂在15 分钟时，平均溶出量 不低于85%；或与参比制剂平均溶出量的差值均不大于 10%，可认为溶出曲线 相似。 (2) 50mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线 相似性。比较的时间点为 10、15 和 30 分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数 值不小于 50，可认为溶出曲线具有相似性。
质量一致性评价方法研究-日本橙皮书收载情况
介质分别为:pH1.2 、 pH4.0 、 pH6.8 、水 溶出条件:桨法 50转/分 900ml介质
质量一致性评价方法研究- BCS分类
• 高溶解性 高渗透性
第一类 第二类 药物 药物
• 低溶解性 高渗透性
• 低溶解性 低渗透性
第四类 第三类 药物 药物
• 2.肠溶制剂:pH分别为1.0或1.2、6.0、6.8、水
溶出介质的体积及装 置和转数
• 体积500ml、900ml、1000ml • 桨法选择50～75转/分钟 • 篮法选择50～100转/分钟 • 桨法+沉降蓝
取样点的选择
• 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、 120分钟
拟定评价方案(征求意见稿)
三种溶出介质配制方法： (1) pH 1.2溶出介质的配制：取氯化钠 2.0g 和盐酸 7.0ml，加水溶解并稀释 至 1000ml，即得。 (2) pH 4.0溶出介质的配制：取 0.05mol/L醋酸溶液与 0.05mol/L醋酸钠溶 液按照 16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。 (3) pH 6.8溶出介质的配制：取磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（取磷酸二氢钾 3.40g 及无水磷酸氢二钠 3.55g 用水溶解并稀释至 1000ml）适量，用水稀释 1倍。
准确度
溶液稳定性
质量一致性评价研究实验-拟定方案及预实验
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号的 选择
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号 的选择
选择最有区分能力的 介质
选择中间状态的作为 标准批号
质量一致性评价研究实验-参比制剂标准批号 的选择
质量一致性评价研究实验-参比制剂曲线与橙 皮书比较
• 高溶解性 低渗透性
质量一致性评价方法研究-参比制剂信息查询
FDA网站 PMDA网站
质量一致性评价方法研究-原研制剂的选择
质量一致性评价方法研究-参比制剂的信息
质量一致性评价方法研究-参比制剂的信息
质量一致性评价研究实验
质量一致性评价研究实验-原料药的理化性质
质量一致性评价研究实验-溶出仪的校正
质量一致性评价研究实验-溶出度方法建立
溶出介质的筛选
• 1.酸性药物的普通制剂:pH分别为1.0或1.2、5.5～6.5、
6.8～7.5、水
• 2.中性或碱性药物/包衣普通制剂:pH分别为1.0或1.2、 3.0～5.0、6.8、水
• 3.难溶性普通制剂:pH分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8、水
企业自主研究的思路
文献查阅
参比制剂Βιβλιοθήκη Baidu选 择及质量研究
参比制剂选用 批号的确定及 预实验
拟定草案
研究方法的确 定及验证
知识回顾 Knowledge Review