免疫学 免疫调节

三聚化的Fas-FasL使三个Fas分子的死亡结构域成簇 →吸引胞浆中带DD的另一蛋白FADD→FADD是死 亡信号转导中的另一连接蛋白，FADD以DED（死 亡效应结构域）连接后续带有DED的成分即caspase8 →引发级联反应 2、半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡
caspase中的C指 半胱氨酸（cysteine） asp指天冬氨酸（aspartic acid） (caspase半胱天冬蛋白酶)
第十七章 免疫调节
(Immunoregulation)
概念：
免疫应答中免疫系统内部各细胞之间，细胞与免 疫分子间及免疫系统与其他系统之间相互作用，构成 了互相协调，互相制约的网络结构，维持机体的生理 稳定称免疫调节。
第一节 分子水平的免疫调节
一、免疫细胞激活信号中的反馈调节 (一) 蛋白质的磷酸化和脱磷酸化 活化信号转导依赖蛋白质磷酸化 蛋白质肽链上的某些氨基酸的残基,可从ATP得到 一个磷酸根而发生磷酸化。若酶和转导蛋白被磷酸化, 则处于激活状态→启动信号转导级联反应. 磷酸化由蛋白激酶完成 如:蛋白酪氨酸激酶(PTK) 脱磷酸化是将酪氨酸分子上的磷酸根去除的磷酸酶
亡
总的效应：效应细胞死亡使细胞及体液免疫受到下调
第三节 整体和群体水平的免疫调节
一、神经—内分泌—免疫网络的调节
调节性网络免疫 （一）神经内分泌因子影响免疫应答
皮质类固醇，雄激素→下调免疫反应 雌激素、生长激素、甲状激素、胰岛素→增 强免疫应答 （二）抗体及细胞因子作用与神经内分泌系统
针对神经递质受体和激素受体的抗体将 和相应配体发生竞争性结合
Th0（CD4+） IL-12,4 Th1、 Th2 Th2-参与B细胞增殖，抗体生成及超敏反应 Th1分泌IFN-r 抑制Th0分化为Th2 互为抑制细胞 Th2分泌IL-10，TGF- ß 增强Th2，抑制Th1
（三） Th1和Th2类型的逆转及其临床意义
图17-3 Th1/Th2及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗 举例：瘤型麻风病人体内Th2大量↑，产生IL-4，IL-10 阻止Th0 → Th1或应用IFN-r能抑制Th2，升高Th1→M 活化→杀死麻风菌
三、 凋亡对免疫应答的负反馈调节 （一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答 1、Fas和FasL：
Fas（CD95）一旦与配体FasL结合→启动死亡信号转 导→细胞凋亡
Fas-表达多种细胞表面如淋巴细胞（Fas是受体分子） FasL只表达活化的T细胞（尤其是CTL）和NK上 表达 FasL的杀伤细胞会与自身Fas结合，诱导自身 凋亡，此又称为活化诱导的细胞死亡（AICD） 注： Fas分子胞内段带有死亡结构域（DD→
4、肥大细胞——FcrRII-B： 结构同B细胞的抑制性受体，可与激活性受体Fc RI 交联→ 负调节
激活性受体与抑制性受体的比较见表17-1，P.178
※ 巨噬细胞的免疫调节 ※ NK细胞的免疫调节 ※ 细胞因子的免疫调节
效果: 皮内/皮下>肌注 >腹腔注射>静脉 注射>口服
（四） 抗原竞争
结构相似的抗原具有相互干扰特异性抗体应答的能力
（ 可利 用此原理进行免疫调节） 先进入机体的抗原可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答
1、APC递呈先进入的抗原，妨碍对后进入的抗原的递呈 2、Th被先进入的抗原激活后产生细胞因子，抑制后进入的抗原
（三）磷酸化酪氨酸通过SH2招募游离的PTK和PTP
ITAM/ITIM中的酪氨酸可以从一激活的src获得Ｐ （磷酸根)即Yp，Yp可与SH2结构域结合，把带SH2的分
子招募到胞膜内侧（如ZAP-70／Syk或PTP)。激酶由 ITAM招集，磷酸根由ITIM招募。 免疫细胞的正负调节有ITAM和ITIM来完成． ITAM－招募激酶如ZAP-70,Syk ITIM－招募磷酸酶
二、 独特型网络和免疫调节
（一）抗独特型抗体和独特型网络
任何抗体分子或T、B细胞的抗原受体上都存在独特型（idiotype,Id）
1、 AId针对抗体分子的V区的CDR（抗原结合部位） AId分两种
Ab2 —针对AbV区的支架区（ 型） Ab2 —针对抗原结合部位（ 型）—其结构与抗
原表位相似，能与Ag竞争结合Ab1，故 为抗原内影像 图17-4，P.180 Ab2 和Ab2 作为一种负反馈因素， 对Ab1的分泌起百度文库制作用→大量Ab2的
产生抗体 第二接触交叉抗原后，只对与第一次相
似的决定簇产生抗体 第三次接触第一交叉抗原后，只对与上
次相同的决定簇产生抗体
三、补体对B细胞激活的调节
（一）正调节
1. FDC 表达C3bR: FDC 借 C3bR 捕获C3b- Ag -Ab复合分子→持续活化 B细胞
2. B细胞上的CD21分子: CD21配体为C3b和C3dg C3b能和抗原共价结合 抗原-C3b复合物分别和BCR及CD21交联,CD21 通过另 一辅助受体CD19分子活化胞内的蛋白酪氨酸激酶→B细胞激活
3. 抗原抗体复合物 Ag与BCR相连，AbFc段与FcR 相连→ 抑制信号→Ab↓
4 抗体的封闭功能 被动给予抗体，与BCR竞争结合抗原，B细胞 活化增殖能力下降
BCR通过 Ag—Ab（IgG）复合物与Fcγ RⅡ结合 与幼稚的 B细胞结合：产生抑制信号 与记忆B细胞结合：产生活化信号
？——抗原的原罪现象： 第一次接触抗原后，对所有抗原决定簇
第二节 细胞水平的免疫调节
一、T细胞亚群及其相互作用
（一）CD4+T细胞和CD8+T细胞 CD4+T—协助B细胞进行分化和产生抗体，CD4+/CD8+↑
→提示免疫正调节占优势 CD8+—杀伤和抑制作用， CD4+/CD8+ <1 →提示免
疫功能低下
（二）Th1和Th2细胞及细胞因子的参与
Th1-介导细胞免疫和炎症反应，涉及抗病毒，胞内 菌和移植排斥
受体胞内段带ITIM基序: …I／VxYxxＬ… 介导抑制信号转导使活化信号阻断
ITIM中供SH2识别的YxxL，其酪氨酸残基一侧相隔１个任意 氨基酸(x)必须是异亮氨酸(v)→ 使带SH2的PIP对ITIM中的Yp 进行识别→活化PIP →激活信号转导被阻断。
（二） 各种免疫细胞抑制性受体及临床意义
凋亡特征： DNA片段化 染色质浓缩 胞膜泡化 细胞皱缩 凋亡小体形成
3、活化诱导的细胞死亡及其临床意义
AICD ----主要抑制受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B淋巴细胞
可通过三种方式: 自杀： 游离的FasL与Th结合→Th凋亡 自相残杀：FasL与其他T细胞上的Fas结合，诱导死亡 他杀： FasL与B细胞上的Fas结合，致使细胞死
（三）多种细胞因子通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响皮质激素
皮质激素→下调Th1和M 活性→细胞因子合成↓ → 皮质激素合成↓ → 免疫抑制解除 细胞因子含量↑ → 促进皮质激素合成 形成调节网
二、群体水平的免疫调节
（一） MHC多态性和群体水平的免疫调节 群体水平，对应于细胞克隆的是个体 种群则由对抗原具有不同应答能力的个体所组成 个体间免疫应答能力的差异由免疫应答基因 由Ir基因所决定（ Ir基因是MHC特定的等位基因或单元型）
专一性地在天冬氨酸及临近氨基酸之间使底物分解 caspase通常以酶的形式存在激活后有酶解活性的
异二聚体→级联反应 功能上: 启动酶—级联上游即caspase8（又名FLTCE） 一端带2个DED，能和连接蛋白FADD一 侧的DED结合→引起另一端caspase活化 效应酶—caspase3，位于下游
产生又可诱导Ab3的形成→构成网络
2、Jerne独特型网络学说 1）组成
抗原反应细胞（ARC） 抗原反应细胞 抑制细胞（ARC抑制细胞）—独特型组 抗原反应细胞激活细胞（ARC激活细胞）—内影像组 非特异性平行组 2）意义
均衡性抑制 独特型网络的调节是在带有相应BCR/TCR特定结构的淋 巴细胞克隆的水平
自身抗体封闭IgG Fc段， FcrRIIB （CD32）不能与之结合，抑制信号 不能传递——自身抗体进一步增高
BCR –Ag → 活化第一信号 B细胞→ PC → Ab CD40-CD40L等 → 第二信号 FcrRIIB胞内段含ITIM → 抑制信号→ 特异性免疫应答力↓
3、杀伤细胞（NK，CTL）—KIR和CD94/ NKG2A
反应 3、 抗原肽结构改变抑制相应的 T 克隆的增殖
二 、抗体和抗原抗体复合物对抗体产生的调节
（一） 抗体的调节 1. 抗体的反馈抑制：Ab↑→抑制B细胞产生 2. 抗独特型抗体的作用 Ab1 → Ab2（AId)→ Ab2识别B细胞上的BCR 的 V区（抗原结合部位 )，其FC段与B细胞上的 FCR结 （FcrR –B）→ FCR-BCR交联→ 产生抑制信息 → Ab1 生 成↓
二、各类免疫细胞的抑制性受体
（一）免疫分子表达两种受体
1、激活性受体 受体相关的胞内段带有ITAM→介导活化 信号辅导 ITAM基序…YxxＬ/Vx(7-11)ＹxxL/V…
Ｙ－酪氨酸, L/V-亮／缬氨酸，Ｘ为任意氨基酸 Ｙ磷酸化被PTK或带连接蛋白SH2结构域结合→
参与活化信息的转导
２、抑制性受体
称蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP).
(二) Src家族蛋白激酶和受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化
淋巴细胞:激活依赖与Src家族的受体关联性PTK(简称 Src-PTK)先被活化
正调节:已活化的Src进一步激活另一类游离于胞浆中的PTK,引发级联反应 负调节:已活化的Src激活游离于胞浆中的PTP,作用于已发生磷酸化的信号 分子终止转导
1、T细胞—CTLA-4：
表达于活化的T细胞上，可反馈性的抑制免疫应答 CTLA-4与B7结合→ 提供抑制信息（CTLA-4是抑制性R） （与CD28 作用相反， 胞内段含ITIM ）
2、B细胞-FcrRIIB （CD32） ：
当大量IC或抗 抗体出现，易出现BcR与FcrR2B交联 FcrR2B传入抑制信息。
据算(估计): “C3b-CD21-CD19”启动B细胞活化的辅助途径→
可提高抗原对B细胞的激活,抗原浓度可减少10-100倍 (信号扩大1000倍 以上)
生理妊娠情况下，胎盘滋养层高表达HLA-G/HLA-E →抑制性 受体激活 → 胎儿不被排斥
病理情况下，抑制性受体过度激活→ 受病毒感染的细胞 不被杀伤 → 逃逸免疫监视
即：MHC不同的等位基因决定了个体免疫应答能力的差异 MHC多态性是群体水平免疫调节的基础
遗传基因对免疫应答的调控 基因是全部免疫功能活动的根源 参与调控免疫活动的基因: MHC基因群
Ig基因超家族 TCR基因 粘附分子基因 细胞因子及其受体家族基因 补体及其受体家族基因 细胞信号转导分子基因
（二）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力 群体水平的调节在于整个物种 群体水平赋予物种极大的应变能力
I型称杀伤细胞抑制性受体（KIR）——属IgSF， 受体分子胞外段配体是HLA-I类分子和非经典HLA-G 分子
II型属C型 凝集素受体（人称CD94/NKG2A），专门识别 由I类 分子HLA-E提呈的肽段（ I类分子前导序列中保 守的九肽） 抑制性受体一旦被激活→ 胞内段带有ITIM行使功能→ 杀伤性受体转导信号失效→ NK难以行使细胞毒作用
总之，群体水平的免疫调节，通过MHC多态性和自然选择来实现
第四节 抗原、抗体和补体成分的调节
一、抗原对免疫应答的调节和抗原竞争 （一）剂量
在一定的情况下， 免疫应答随抗原的量增加而增加 （二） 抗原的性质
可溶性Ag诱导体液免疫 胞内菌，病毒诱导细胞免疫 蛋白抗原诱导体液和 细胞免疫
（三） 注入方法
（ 二） 应用独特型网络进行免疫干预
主要包括两方面 应用抗原内影像（Ab2 ）的结构特点，通过Ab1或Ab3增强机体对抗
原的应答→用于抗感染免疫（模拟Ag和自身Id的作用） 体内诱导Ab2（或抗独特型调节性T细胞）的产生→减弱或去出除体
内原有的Ab1（或相应的细胞克隆）对抗原的应答→防治自身免疫病→ 抑制自身反应性抗体或自身反应性T细胞的产生