白色念珠菌感染治疗方法的研究进展

白色念珠菌感染治疗方法的研究进展

摘要：随着近些年医疗手段与诊治方法的不断升级，延长了许多危重病患的

生存时间，使免疫力低下人群的数量不断增加，而白色念珠菌作为机会致病菌，

其感染率和致死率正在逐年上升。目前，针对白色念珠菌感染的治疗常用氯已定、氟康唑和棘白菌素等抗真菌药物，但药物本身具有较高的毒性而且难以根治感染。随着抗真菌药物的长期使用，白色念珠菌逐渐产生了耐药性。由于有效抗真菌药

物的缺乏和耐药真菌菌株的出现，白色念珠菌感染已成为一项严重威胁人们健康

的全球公共卫生问题，世界迫切需要有效的新型治疗方法。本篇文章将对新型抗

白色念珠菌药物的研发进展进行综述，以推动相关研究的进一步深入。

关键词：白色念珠菌；抗真菌药物；生物膜；

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引言

白色念珠菌（candida albicans）是一种常见于人类微生物群的机会性致病菌，在因器官移植、癌症化疗、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或植入医疗器械

引起的菌群失调或免疫功能低下的人群身上会引起严重的感染性疾病，感染位置

广泛，包括口腔、皮肤、泌尿生殖道和中枢神经系统等。在世界范围内，念珠菌

病以其在植入物及组织的碎片等惰性表面上和其他真菌或细菌形成复杂的生物膜

结构而闻名。其生物膜结构对现有的抗真菌药物有很强的耐药性，所以通常要用

高剂量的抗真菌药物来治疗感染，但高剂量抗真菌药物又会导致许多的并发症和

肾脏、肝脏的损伤。因此，真菌感染极难根治，极易复发。由于现有治疗方法的

局限性以及病原体对抗真菌药物的耐药性不断增加，迫切需要新的治疗方法来降

低白色念珠菌病的高发病率和死亡率。

1.

研究进展

白色念珠菌是感染率最高，致病性最强的念珠菌。然而，白色念珠菌细胞对

现有的几乎所有抗真菌药物产生不同的多重耐药机制。因此，迫切需要寻找新的

防治白色念珠菌病的策略。

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光动力疗法

光动力疗法（PDT），是基于可见光和无毒的光敏剂相互作用的一种新兴疗法。当光敏剂被特定波长的光激活后，可以与微生物周围环境中的氧气发生反应，生成有毒的单线态氧和活性氧（ROS），通过非特异性靶向效应迅速造成细胞损

伤和死亡；碘化钾可以显著增强光动力疗法对白色念珠菌的杀伤作用。

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PDT联合抗真菌药物治疗

光动力疗法是一种非侵入性的、局部的物理治疗方法，与其他方法相比，与

人体的接触比较表浅，治疗失败的可能性更大，因此需要与抗真菌药物联合使用

才能实现更好的治疗效果。Snell, S.B团队发现咪康唑可以通过干扰白色念珠菌

的呼吸作用来提高氧化应激水平，进而提高PDT对白色念珠菌的灭菌效果；Quiroga, E.D团队发现在经过PDT处理后，氟康唑的最低抑菌浓度呈下降趋势。

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抗菌蓝光

抗菌蓝光（aBL），由Wang, Y团队发现的基于抗菌光动力疗法和短波紫外

线照射的新型光学抗菌方法，无需外在光敏剂就可以实现灭菌的效果。研究表明，aBL与其他药剂（包括纳米颗粒、药用植物提取物、抗生素、弱超声和近红外照

射等）之间存在协同效应[1]。

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纳米粒子治疗

硒纳米粒子已被Guisbiers, G 团队证实可以有效的抑制白色念珠菌生物膜

的合成；Siddiqi, K.S团队发现银纳米粒子也表现出良好的抗真菌活性，预计可

以作为一种廉价的广谱抗菌剂帮助人类抵抗真菌感染[2]。

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天然化合物

植物源抗真菌药物的主要优点是副作用少、作用模式多和耐药性低。Veilleux, M.P和D. Grenier发现肉桂皮提取物对白色念珠菌生长、生物膜形成、粘附都有明显的抑制作用；Rajkowska, K团队发现亚抑菌浓度(½MIC和¼MIC)下

薄荷油和丁香油可以显著降低白色念珠菌的致病性；Zhong, H团队从罂粟科植物

中提取的血根碱也被证实可以抑制了一些与cAMP通路相关的粘附和菌丝特异性

基因的表达；Da, S.P团队用从石榴中提取的甲壳素结合凝集素(PgTeL)处理白色

念珠菌，可以导致细胞内ATP含量下降，在亚抑菌浓度可以诱导脂质过氧化；

Gonçalves, S团队从豌豆种子中分离的抗菌肽Psd1对人类病原真菌有多效灭菌

作用；Manoharan, R.K团队发现α-长叶烯精油和芳樟醇对白色念珠菌生物膜的

形成和菌丝生长有抑制作用；Khan, S.N发现小剂量丁香酚和两性霉素B对白色

念珠菌具有协同杀菌作用[3]。

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新型抗真菌药物

Bader, J.C 团队发现Rezafungin (CD101)是一种新型棘白菌素类抗真菌药物，具有抗曲霉菌和念珠菌的活性，同时对有唑类和棘白菌素耐药性的菌株也有

较好的效果；Rajasekharan, S.K团队发现曼尼希碱可以通过灭活Ras-cAMP-PKA

途径限制白色念珠菌的毒力；Guirao-Abad, J.P团队发现使用米卡芬净治疗白色

念珠菌时，除了具有预期的抗真菌作用外，还可以在白色念珠菌细胞表面暴露葡

聚糖和几丁质后，重塑细胞壁，促进了人类巨噬细胞对白色念珠菌的识别，增加

了细胞因子的产生，增强了针对真菌感染的炎症反应；Hsu, L.H团队合成的季铵

盐化合物PMT12-BF4可以通过调节铁稳态干扰白念珠菌的酵母-菌丝转化能力和

生物膜形成；芳基氰乙基马烯酮肟（4-AN），是Masłyk, M团队报道的一种含有醌和肟基的小分子化合物，可以抑制菌丝的形成，降低细胞磷酸化蛋白质水平；Cheng, K.T发现P-113作为一种从人唾液蛋白组蛋白5中提取的抗菌肽，表现具有较高的抗念珠菌活性；Manoharan, R.K.团队发现，7-苄氧吲哚可以通过下调几个菌丝/生物膜相关基因的表达从而抑制细胞膜的形成[4]；Brauner, A团队发现银屑病蛋白可以抑制白色念珠菌的粘附和增强细胞因子的产生，增强机体免疫反应。

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细菌提取物

Allonsius, C.N团队发现鼠李糖乳杆菌GG产生的肽聚糖水解酶Msp1可以通过分解白色念珠菌细胞壁的主要聚合物几丁质，抑制白色念珠菌菌丝的形成；Meng, L团队发现橄榄链霉菌提取物SCSIO T05可以抑制白色念珠菌菌丝和生物膜的形成[5]。

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抗菌药物的联合作用

Dartevelle, P团队发现一种从嗜铬粒蛋白a提取的天然肽，可单独或与伏立康唑联合使用治疗包括口腔念珠菌病在内的白色念珠菌病。Galdiero, E团队发现肽gH625及其类似物可以破坏预先存在的生物膜，并作为其他抗感染药物的载体，产生协同效应，单独或与常规抗真菌药物联合使用，都可以根除持久性生物膜[6]。

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新的抗真菌药物靶点

Pickerill, E.S团队发现假尿苷合成酶7（PUS7）对于白色念珠菌活性有着重要意义，缺失会导致rRNA加工缺陷并降低细胞表面疏水性。此外，白色念珠菌PUS7的缺失会导致蜡蛾模型的温度敏感性、菌丝化缺陷、对抗真菌药物的敏感性改变，会降低白色念珠菌的生物毒力[7]。Shivarathri, R团队发现赖氨酸