白色念珠菌感染治疗方法的研究进展

白色念珠菌感染治疗方法的研究进展
摘要：随着近些年医疗手段与诊治方法的不断升级，延长了许多危重病患的
生存时间，使免疫力低下人群的数量不断增加，而白色念珠菌作为机会致病菌，
其感染率和致死率正在逐年上升。

目前，针对白色念珠菌感染的治疗常用氯已定、氟康唑和棘白菌素等抗真菌药物，但药物本身具有较高的毒性而且难以根治感染。

随着抗真菌药物的长期使用，白色念珠菌逐渐产生了耐药性。

由于有效抗真菌药
物的缺乏和耐药真菌菌株的出现，白色念珠菌感染已成为一项严重威胁人们健康
的全球公共卫生问题，世界迫切需要有效的新型治疗方法。

本篇文章将对新型抗
白色念珠菌药物的研发进展进行综述，以推动相关研究的进一步深入。

关键词：白色念珠菌；抗真菌药物；生物膜；
1.
引言
白色念珠菌（candida albicans）是一种常见于人类微生物群的机会性致病菌，在因器官移植、癌症化疗、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或植入医疗器械
引起的菌群失调或免疫功能低下的人群身上会引起严重的感染性疾病，感染位置
广泛，包括口腔、皮肤、泌尿生殖道和中枢神经系统等。

在世界范围内，念珠菌
病以其在植入物及组织的碎片等惰性表面上和其他真菌或细菌形成复杂的生物膜
结构而闻名。

其生物膜结构对现有的抗真菌药物有很强的耐药性，所以通常要用
高剂量的抗真菌药物来治疗感染，但高剂量抗真菌药物又会导致许多的并发症和
肾脏、肝脏的损伤。

因此，真菌感染极难根治，极易复发。

由于现有治疗方法的
局限性以及病原体对抗真菌药物的耐药性不断增加，迫切需要新的治疗方法来降
低白色念珠菌病的高发病率和死亡率。

1.
研究进展
白色念珠菌是感染率最高，致病性最强的念珠菌。

然而，白色念珠菌细胞对
现有的几乎所有抗真菌药物产生不同的多重耐药机制。

因此，迫切需要寻找新的
防治白色念珠菌病的策略。

1.
光动力疗法
光动力疗法（PDT），是基于可见光和无毒的光敏剂相互作用的一种新兴疗法。

当光敏剂被特定波长的光激活后，可以与微生物周围环境中的氧气发生反应，生成有毒的单线态氧和活性氧（ROS），通过非特异性靶向效应迅速造成细胞损
伤和死亡；碘化钾可以显著增强光动力疗法对白色念珠菌的杀伤作用。

1.
1.
1.
PDT联合抗真菌药物治疗
光动力疗法是一种非侵入性的、局部的物理治疗方法，与其他方法相比，与
人体的接触比较表浅，治疗失败的可能性更大，因此需要与抗真菌药物联合使用
才能实现更好的治疗效果。

Snell, S.B团队发现咪康唑可以通过干扰白色念珠菌
的呼吸作用来提高氧化应激水平，进而提高PDT对白色念珠菌的灭菌效果；Quiroga, E.D团队发现在经过PDT处理后，氟康唑的最低抑菌浓度呈下降趋势。

1.
1.
1.
抗菌蓝光
抗菌蓝光（aBL），由Wang, Y团队发现的基于抗菌光动力疗法和短波紫外
线照射的新型光学抗菌方法，无需外在光敏剂就可以实现灭菌的效果。

研究表明，aBL与其他药剂（包括纳米颗粒、药用植物提取物、抗生素、弱超声和近红外照
射等）之间存在协同效应[1]。

1.
纳米粒子治疗
硒纳米粒子已被Guisbiers, G 团队证实可以有效的抑制白色念珠菌生物膜
的合成；Siddiqi, K.S团队发现银纳米粒子也表现出良好的抗真菌活性，预计可
以作为一种廉价的广谱抗菌剂帮助人类抵抗真菌感染[2]。

1.
天然化合物
植物源抗真菌药物的主要优点是副作用少、作用模式多和耐药性低。

Veilleux, M.P和D. Grenier发现肉桂皮提取物对白色念珠菌生长、生物膜形成、粘附都有明显的抑制作用；Rajkowska, K团队发现亚抑菌浓度(½MIC和¼MIC)下
薄荷油和丁香油可以显著降低白色念珠菌的致病性；Zhong, H团队从罂粟科植物
中提取的血根碱也被证实可以抑制了一些与cAMP通路相关的粘附和菌丝特异性
基因的表达；Da, S.P团队用从石榴中提取的甲壳素结合凝集素(PgTeL)处理白色
念珠菌，可以导致细胞内ATP含量下降，在亚抑菌浓度可以诱导脂质过氧化；
Gonçalves, S团队从豌豆种子中分离的抗菌肽Psd1对人类病原真菌有多效灭菌
作用；Manoharan, R.K团队发现α-长叶烯精油和芳樟醇对白色念珠菌生物膜的
形成和菌丝生长有抑制作用；Khan, S.N发现小剂量丁香酚和两性霉素B对白色
念珠菌具有协同杀菌作用[3]。

1.
新型抗真菌药物
Bader, J.C 团队发现Rezafungin (CD101)是一种新型棘白菌素类抗真菌药物，具有抗曲霉菌和念珠菌的活性，同时对有唑类和棘白菌素耐药性的菌株也有
较好的效果；Rajasekharan, S.K团队发现曼尼希碱可以通过灭活Ras-cAMP-PKA
途径限制白色念珠菌的毒力；Guirao-Abad, J.P团队发现使用米卡芬净治疗白色
念珠菌时，除了具有预期的抗真菌作用外，还可以在白色念珠菌细胞表面暴露葡
聚糖和几丁质后，重塑细胞壁，促进了人类巨噬细胞对白色念珠菌的识别，增加
了细胞因子的产生，增强了针对真菌感染的炎症反应；Hsu, L.H团队合成的季铵
盐化合物PMT12-BF4可以通过调节铁稳态干扰白念珠菌的酵母-菌丝转化能力和
生物膜形成；芳基氰乙基马烯酮肟（4-AN），是Masłyk, M团队报道的一种含有醌和肟基的小分子化合物，可以抑制菌丝的形成，降低细胞磷酸化蛋白质水平；Cheng, K.T发现P-113作为一种从人唾液蛋白组蛋白5中提取的抗菌肽，表现具有较高的抗念珠菌活性；Manoharan, R.K.团队发现，7-苄氧吲哚可以通过下调几个菌丝/生物膜相关基因的表达从而抑制细胞膜的形成[4]；Brauner, A团队发现银屑病蛋白可以抑制白色念珠菌的粘附和增强细胞因子的产生，增强机体免疫反应。

1.
细菌提取物
Allonsius, C.N团队发现鼠李糖乳杆菌GG产生的肽聚糖水解酶Msp1可以通过分解白色念珠菌细胞壁的主要聚合物几丁质，抑制白色念珠菌菌丝的形成；Meng, L团队发现橄榄链霉菌提取物SCSIO T05可以抑制白色念珠菌菌丝和生物膜的形成[5]。

1.
抗菌药物的联合作用
Dartevelle, P团队发现一种从嗜铬粒蛋白a提取的天然肽，可单独或与伏立康唑联合使用治疗包括口腔念珠菌病在内的白色念珠菌病。

Galdiero, E团队发现肽gH625及其类似物可以破坏预先存在的生物膜，并作为其他抗感染药物的载体，产生协同效应，单独或与常规抗真菌药物联合使用，都可以根除持久性生物膜[6]。

1.
新的抗真菌药物靶点
Pickerill, E.S团队发现假尿苷合成酶7（PUS7）对于白色念珠菌活性有着重要意义，缺失会导致rRNA加工缺陷并降低细胞表面疏水性。

此外，白色念珠菌PUS7的缺失会导致蜡蛾模型的温度敏感性、菌丝化缺陷、对抗真菌药物的敏感性改变，会降低白色念珠菌的生物毒力[7]。

Shivarathri, R团队发现赖氨酸
乙酰转移酶(KAT)的靶点Gcn5调节多个关键毒力途径，去除Gcn5基因可以减少
小鼠体内真菌的毒性[8]。

Gong, Y团队的研究表明，破坏白色念珠菌热休克蛋白（HSP）的正常功能可以抑制真菌生长、逆转白色念珠菌对传统抗真菌药物的耐
受力。

蛋白质磷酸化也被证实和白色念珠菌的毒性密切相关。

1.
免疫学疗法
Wan, L团队发现细胞因子可以调节免疫系统的反应。

粒细胞-巨噬细胞集落
刺激因子（GM-CSF）可以加快中性粒细胞数量和活性的恢复，降低白色念珠菌感
染的死亡率；Fites, J.S团队发现诱导免疫细胞的过继性转移是一种可能实现的
治疗策略。

补体和白色念珠菌之间的相互作用也值得关注。

Harpf, V团队发现尽
管由于真菌细胞壁较厚，酵母菌本身不能被诱导裂解，但补体介导的趋化、调理
和吞噬作用，甚至在真菌表面形成的膜攻击复合物都可以起到抗真菌的作用[9]；Rocha, F团队发现肿瘤坏死因子可以通过某种未知的途径抑制真菌生物膜的形成，进而表现抗真菌活性。

1.
结论和展望
目前，对白色念珠菌病的高危人群尚无有效的预防措施，白色念珠菌感染仍
是治疗住院重症患者所要面临的巨大挑战。

光动力疗法对人体危害较小且成本低，但目前关于aBL的研究主要针对的是浅层感染的浮游细胞，对生物膜的灭活效果
还需研究；纳米粒子新型药物领域正在被逐步开发，许多金属盐和金属纳米颗粒
已被发现能有效抑制多种感染性细菌的生长，但关于其合成、杀菌性能和作用机
制的报道还非常有限；天然化合物作为一种易提取、易加工的抗真菌药物，其本
身的安全性可以大大缩短药物研发周期；研究者们虽然已经发现并合成了许多的
新型抗菌药物，但其中的大部分的作用机制都未被明确，副作用也需持续观察；
鉴于许多大规模筛选化合物的方法已经很难发现新的具有抗真菌活性的小分子，
我们迫切需要一种新的抗真菌药物开发思路，而随着我们对控制白色念珠菌和其
他真菌病原体形态发生的分子机制的进一步了解，潜在的抗真菌靶点的范围和种
类会不断扩大；免疫学治疗提示我们也许可以通过加强真菌的抗原呈递和宿主的免疫识别来控制真菌感染。

1.
参考文献
[1]. Wang, Y., et al., Antimicrobial blue light inactivation of pathogenic microbes: State of the art. Drug Resist Updat, 2017. 33-35: p. 1-22.
[2]. Siddiqi, K.S., A. Husen and R. Rao, A review on biosynthesis of silver nanoparticles and their biocidal properties. J Nanobiotechnology, 2018. 16(1): p. 14.
[3]. Khan, S.N., et al., Synergistic fungicidal activity with low doses of eugenol and amphotericin B against Candida albicans. Biochem Biophys Res Commun, 2019. 518(3): p. 459-464.
[4]. Manoharan, R.K., J.H. Lee and J. Lee, Efficacy of 7-benzyloxyindole and other halogenated indoles to inhibit Candida albicans biofilm and hyphal formation. Microb Biotechnol, 2018. 11(6): p. 1060-1069.
[5]. Meng, L., et al., Efficacy of Compounds Isolated from Streptomyces olivaceus against the Morphogenesis and Virulence of Candida albicans. Mar Drugs, 2019. 17(8).
[6]. Galdiero, E., et al., Eradication of Candida albicans persister cell biofilm by the membranotropic peptide gH625. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 5780.
[7]. Pickerill, E.S., et al., Pseudouridine synthase 7 impacts Candida albicans rRNA processing and morphological plasticity. Yeast, 2019. 36(11): p. 669-677.
[8]. Shivarathri, R., et al., The Fungal Histone Acetyl Transferase Gcn5 Controls Virulence of the Human Pathogen Candida albicans through Multiple Pathways. Sci Rep, 2019. 9(1): p. 9445.
[9]. Harpf, V., et al., Candida and Complement: New Aspects in an Old Battle. Front Immunol, 2020. 11: p. 1471.
作者简介：张旭，200108，男，汉族，吉林省四平市。