浆细胞_ppt.
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(四)形态学
• 眼观PCM病变骨呈柔软胶冻样、鱼肉样和出血性 组织。 骨髓瘤骨髓涂片,浆细胞形态变化很大, 从成熟到幼稚或间变浆细胞(anaplastic plasma cell),从正常形态到异形形态。成熟浆细胞胞核 通常呈圆形偏位、车轮状或时钟样染色质,无核 仁,胞质丰富,有明显的核周凹陷(perinuclear hof)。幼稚浆细胞核染色质疏松,核质比例高, 可见明显的核仁(原始浆细胞)。 • 约10%PCM表现为原始浆细胞样形态学,并与不 良预后有关。多核、多核叶和多形性浆细胞可见。 核的幼稚性和异形性在反应性浆细胞增多症中罕 见,是肿瘤性浆细胞增多的可靠证据。
• 细胞遗传学异常和癌基因,PCM多数病例因浆细 胞低增殖而影响染色体分析。用细胞因子刺激骨 髓细胞培养和原位杂交方法可见20%~60%初诊病 例存在染色体结构和数量异常,进展中的 60%~70%病例可指示染色体异常参与病理过程。 • 多条染色体增加或缺失的复合核型为最常见的改 变,也可见染色体易位、缺失和突变。染色体增 加可见于第3、5、7、9、11、15和19号,缺失染 色体见于第8、13、14和X。第13号染色体 (13q14)单体或部分缺失见于初诊病例的 15%~40%。
(1)非分泌型骨髓瘤
• non-secretory myeloma • 此型骨髓瘤少见,约占PCM的1%,是浆细胞合 成而不分泌Ig分子,致使M蛋白成份缺失。用免 疫萤光或免疫过氧化酶方法可证明肿瘤性浆细胞 存在分泌障碍的单克隆胞质Ig。罕见为无胞质Ig 合成。 • 临床特征与一般PCM一样,但肾损率低,浆细胞 增多和正常免疫球蛋白减低程度均可不显著。由 于血清或尿中缺乏单克隆免疫球蛋白,未作骨髓 活检和胞质Ig染色或其他标记检查易于漏诊。
浆细胞肿瘤
一、定义和分类
• 免疫分泌性疾病是由于终末期B细胞(浆细胞或浆细胞样 淋巴细胞) 单克隆增殖,大量分泌同质性免疫球蛋白 (也称M蛋白或单克隆组分、单克隆免疫球蛋白)的结果。 • 分泌单克隆免疫球蛋白可为恶性疾病(如原发的浆细胞骨 髓瘤,累及淋巴和浆细胞的重链病和Waldenstrom巨球蛋 白血症),也可是良性疾病或恶性疾病的前期[如意义未 明单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)]。 • 浆细胞骨髓瘤的变异包括定义的组织免疫球蛋白沉积一类 综合征:原发性淀粉样变性、轻链和重链沉积病。浆细胞 肿瘤的分类见表1。
(六)细胞遗传学
• 受体基因,分子检测PCM常见Ig基因克隆性 重排。而单一的,单克隆重排的Ig区带在骨 髓瘤中是规则的,多个重排的Ig区带见于 5%病例。骨髓瘤患者Ig VH基因体细胞突变 率高,与源自生发中后(post-germinal centre),抗原启动(antigen-driven)的B细 胞一致。部分病例有Ig基因缺失,轻链病或 B-J蛋白尿患者,JH序列和(或)部分或全 部在第14号染色体上丢失。
• 复发性细菌感染和肾损害也常见。前者是 由于骨髓被肿瘤克隆替代而正常免疫球蛋 白产生显著减少所致,后者为单克隆性轻 链蛋白尿对肾小管的损害。
• 贫血是骨髓被肿瘤替代和肾损害使促红素 产生减少所致。99%病人血清或尿中存在M 蛋白,血清蛋白电泳80%有M带,多数病人 为低γ球蛋白血症(正常血清Ig减少50%以 上),少见正常Ig。病人血清中,单克隆 IgG约占50%,IgA占20%,Ig 轻链(B-J蛋 白)占15%,IgD为2%,双克隆γ球蛋白为 1%。血清M蛋白通常为IgG>30g/L、 IgA>20g/L。75%患者可见尿B-J蛋白。
• (plasma cell leukaemia, PCL) • PCL为PCM累及血液者,约占PCM的2%。其定义 是外周血浆细胞>2×109/L或>20%(白细胞分 类)。PCL可是原发(原发PCL),也可是PCM 进展至疾病末期并发(继发性PCL)。继发性 PCL多见于轻链型(IgE或IgD型)PCM,IgG和 IgA型PCM少见。可见PCM的常见症状,但溶骨 性损害和骨痛少见,而淋巴结肿大、器官浸润症 状(如肝脾肿大相对常见)和肾功能衰竭常见。 PCL呈进行性侵袭性,生存期短。
• 事实上,一些HIV介导免疫抑制可促进EBV感染B 细胞克隆的出现。解释PCM进展认为是二次打击 假说,首次抗原刺激得以产生多发性良性克隆, 意外事件或诱突变事件再次打击时诱致恶性转化。 • 多数骨髓瘤患者的初次抗原刺激(如矿物油、石 油、石棉等)事件是不知道的。常见的骨髓瘤蛋 白是自身抗体,可假设为是直接阻抑(against) 免疫调节的自身抗体,因此在遗传性型(idiotypic) 网络的假设中骨髓瘤可发生于B细胞,尽管常见 骨髓瘤蛋白缺失对外来抗原结合的特异性。
(二)临床
1.临床特点
• PCM是最常见的淋巴组织恶性肿瘤,初诊 时患者中位年龄68岁(男)和70岁(女)。 • 骨髓瘤细胞最常侵犯最活跃造血的部位, 如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁 骨和肩胛骨,也可形成浆细胞瘤块。肿瘤 性浆细胞浸润引起显著的骨质破坏,临床 上表现骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫 血。
• 骨髓活检评估浆细胞替代造血组织的程度 也有预后意义。分别定义病期:I期浆细胞 占造血容积<20%,II期为20%~50%,III期 为>50%。病期愈高预后愈差。原始细胞样 浆细胞形态学和增殖抗原Ki-67也被认为是 预后差的指标。细胞遗传学异常,13q14 和 17p13缺失者预后差。
2.临床变异型
(2)冒烟性骨髓瘤
• smoldering myeloma, SM • 此型骨髓瘤与MGUS患者比较,有高的血清 M蛋白和明显增多的骨髓浆细胞,符合PCM 的最低诊断标准,但无症状、无溶骨性损害 和其他骨髓瘤的临床特征(贫血、肾损和高 血钙)。尿中可出现少量M蛋白,血清正常 免疫球蛋白常减低。一些病例数年内病情稳 定,未进展为症状性的PCM是不用治疗的。
• 外周血浆细胞见于PCL,有多样性形态学, 从成熟型到幼稚型原始浆细胞。一些病例 浆细胞呈淋巴细胞样。
• 骨髓切片,PCM以骨髓浆细胞过多为特征。 相反,正常和反应性浆细胞通常为五或六 个浆细胞围绕骨髓动脉呈小丛状。骨髓瘤 相关的浆细胞常呈大的病灶、结节或集簇。 这种浆细胞集积(mass)有很强的亲肿瘤 行为。
(3)惰性骨髓瘤
• indolent myeloma, IM • 此型骨髓瘤类似冒烟性骨髓瘤,有以下特 征:溶骨性损害≤3处,无骨痛;M蛋白量中 等水平;无贫血,血钙和肌酐正常;无感 染证据。IM在出现症状前同冒烟性骨髓瘤 一样不需要治疗。 • 冒烟性骨髓瘤、惰性骨髓瘤和MGUS的异同 见表3。
Biblioteka Baidu(4)浆细胞白血病
• MGUS骨髓浆细胞类似成熟的正常浆细胞, 无核仁,分类<10%。浆细胞表达单一胞质 Ig,与血清和尿中M蛋白同类,而在反应性 浆细胞增多中常存在一个小克隆,用常规 免疫组织化学染色不能检出单型的Ig,另作 免疫表型鉴定同正常浆细胞。
(三)病因学
• 据报道美容品业者(cosmetologists)、农民(farmers)和 服用轻泻者(laxative takers),骨髓瘤患病风险增高3~4 倍。 • 杀虫剂、石油制品、石棉、橡胶、塑料和木材制品代理商 也为高危人群。接受低剂量幅射的放射工作者和核工作者 暗示PCM发病率增加。 • 长期的慢性感染(如骨髓炎)或慢性抗原刺激(如类风湿 性关节炎)可能也是个危险因子。 • 病毒可能在骨髓瘤发病中起一定作用,在骨髓瘤的骨髓标 本中可发现Kaposi肉瘤相关的HHV-8,HIV感染也易发 PCM。
• PCM通常不能治愈,中位生存期3年,10% 患者生存期10年。骨髓瘤分期见表2,肿瘤 负荷增加和差的脏器功能与较短的生存期 相关。I期病例中位生存期>60个月,II期41 个月,III期23个月。肾功能正常者中位生 存期为37个月,异常者仅为8个月。其他预 后因子包括血红蛋白、血钙、溶骨性损害、 M蛋白和β2微球蛋白的浓度。
• 骨髓瘤浆细胞胞质含有丰富的内质网,内 含浓缩的胞质Ig,产生多样性胞质形态学, 如多而浅蓝色葡萄样聚集(Mott细胞, Morula 细胞)、樱红色折光样圆形小体 (Russell 小体)、火焰状染色的富糖蛋白 IgA(火焰样细胞)、过度的小纤维(fibrils) 积聚(Gaucher样细胞)、结晶状小体。不 过这些形态学非骨髓瘤特异,在反应性浆 细胞增多症中同样可见。
• 当肿瘤性浆细胞集积并替代正常骨髓成分 时可以作出骨髓瘤的诊断。骨髓切片中计 数浆细胞不现实,但可评估浆细胞占骨髓 的造血容积,当浆细胞组成>30%时可诊断 为PCM。偶尔可见与放射线检查一致的溶 骨性损害的骨髓瘤块。`
(五)免疫表型
• PCM代表性表达单型胞质Ig,而sIg缺失,最常见Ig为IgG。 85%产生Ig重链和轻链,15%仅表达轻链(B-J骨髓瘤), 多数骨髓瘤细胞不表达全B细胞抗原(CD19、CD20), 而CD38和免疫球蛋白相关抗原CD79a大多数表达。相反正 常浆细胞表达CD19和缺乏表达CD56/58,恶性浆细胞则缺 乏表达CD19而常表达CD56/58。 • CD138是骨髓浆细胞固定的重要因子(一种胶原-1结合蛋 白多糖,多配体蛋白聚糖),多数骨髓瘤病例表达。通过 单克隆抗体VS38c检测抗原阳性。个别病例表达CD10。 PCL如同骨髓瘤一样表达CD38和单克隆胞质Ig,但一些粘 附分子(CD56)低表达或不表达。原发性PCL常表达Ig轻 链,IgE或IgD。
3.早期病损
• ——意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS) • MGUS是指有M蛋白而无PCM、Waldenstrom巨球蛋白血 症、原发性淀粉样变性、或其他相关疾病的证据者,被认 为是良性单克隆球蛋白病,但可进展为症状性PCM或淀粉 样变性,故MGUS被认为是恰当的术语。 • MGUS是无症状的,且往往是在血清蛋白电泳时意外发现 M蛋白。MGUS在50岁以上患者中占1%,70岁以上患者中 占3%;75%患者M蛋白为IgG、15%为IgM,10%为IgA。 25%患者在长达20余年(中位间隔时间约是10年)的观察 中可进展为PCM、巨球蛋白血症或其他淋巴增殖性疾病, 恶性转化与M蛋白类型无关。因此,诊断为MGUS患者应 观察疾病进展的证据。
• 最常见的结构异常是染色体1号(15%)、11 (10%)、14(10%)。t(11;14)(q13;q32)易位累 及BCL-1位点重排,最为常见,结果使cyclin D1基 因易位到IgHγ关健区,导致cyclin D1过度表达。 • 第9号染色体上PAX5基因的表达改变导致CD19抗 原的缺失,预示正常CD19阳性的浆细胞转变为 CD19阴性的骨髓瘤细胞。17p13缺失与p53等位基 因缺失有关,并预示差的预期后,见于25%病例。 • 第7号染色体长臂缺失与多耐药基因改变有关,并 证实是一个临床药物抵抗表型,与骨髓瘤的生存 有关。
(七)诊断标准
• 诊断PCM必需有形态学特征、临床实验室 和放射线检查所见(表4)。临床变异型惰 性和冒烟性骨髓瘤作为PCM的变异型(无 症状并可有较长的稳定期),诊断标准见 表5。
三、浆细胞瘤
(一)定义
• 浆细胞瘤(plasmacytoma)是克隆性浆细胞局部或 骨外(extraosseous)组织增殖,细胞学和免疫表型 鉴定为浆细胞组成的骨髓瘤(肿块)。骨性或骨内 孤立性骨髓瘤(solitary plasmacytoma of bone)是 骨性浆细胞骨髓瘤,是局限于骨的肿瘤,由浆细胞 组成,放射学检查为孤立的溶骨性损害,骨髓检查 无浆细胞增多证据。骨外浆细胞骨髓瘤 (extraosseous plasmacytoma)是发生于骨外或髓外 组织,由浆细胞组成的肿瘤。
二、浆细胞骨髓瘤(PCM)及其变异型
(一)定义
• 浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM)是以 骨髓为主要病变器官的多灶性浆细胞肿瘤,以血 清单克隆球蛋白、溶骨性骨质破坏、病理性骨折、 骨痛、高血钙和贫血为特征,表现为一个宽大的 疾病谱:从局灶性、冒烟性或惰性到侵袭性、弥 散性。后者为浆细胞浸润不同器官的浆细胞白血 病,也可由于异常免疫球蛋白链沉积组织导致沉 积性病变。疾病诊断基于病理所见、放射线检查 和临床特征。多发性骨髓瘤、骨髓性浆细胞瘤、 髓性浆细胞瘤等为PCM同义名。