浆细胞_ppt.

（四）形态学
• 眼观PCM病变骨呈柔软胶冻样、鱼肉样和出血性 组织。 骨髓瘤骨髓涂片，浆细胞形态变化很大， 从成熟到幼稚或间变浆细胞（anaplastic plasma cell），从正常形态到异形形态。成熟浆细胞胞核 通常呈圆形偏位、车轮状或时钟样染色质，无核 仁，胞质丰富，有明显的核周凹陷（perinuclear hof）。幼稚浆细胞核染色质疏松，核质比例高， 可见明显的核仁（原始浆细胞）。 • 约10%PCM表现为原始浆细胞样形态学，并与不 良预后有关。多核、多核叶和多形性浆细胞可见。 核的幼稚性和异形性在反应性浆细胞增多症中罕 见，是肿瘤性浆细胞增多的可靠证据。
• 细胞遗传学异常和癌基因，PCM多数病例因浆细 胞低增殖而影响染色体分析。用细胞因子刺激骨 髓细胞培养和原位杂交方法可见20%~60%初诊病 例存在染色体结构和数量异常，进展中的 60%~70%病例可指示染色体异常参与病理过程。 • 多条染色体增加或缺失的复合核型为最常见的改 变，也可见染色体易位、缺失和突变。染色体增 加可见于第3、5、7、9、11、15和19号，缺失染 色体见于第8、13、14和X。第13号染色体 （13q14）单体或部分缺失见于初诊病例的 15%~40%。
（1）非分泌型骨髓瘤
• non-secretory myeloma • 此型骨髓瘤少见，约占PCM的1%，是浆细胞合 成而不分泌Ig分子，致使M蛋白成份缺失。用免 疫萤光或免疫过氧化酶方法可证明肿瘤性浆细胞 存在分泌障碍的单克隆胞质Ig。罕见为无胞质Ig 合成。 • 临床特征与一般PCM一样，但肾损率低，浆细胞 增多和正常免疫球蛋白减低程度均可不显著。由 于血清或尿中缺乏单克隆免疫球蛋白，未作骨髓 活检和胞质Ig染色或其他标记检查易于漏诊。
浆细胞肿瘤
一、定义和分类
• 免疫分泌性疾病是由于终末期B细胞（浆细胞或浆细胞样 淋巴细胞） 单克隆增殖，大量分泌同质性免疫球蛋白 （也称M蛋白或单克隆组分、单克隆免疫球蛋白）的结果。 • 分泌单克隆免疫球蛋白可为恶性疾病（如原发的浆细胞骨 髓瘤，累及淋巴和浆细胞的重链病和Waldenstrom巨球蛋 白血症），也可是良性疾病或恶性疾病的前期[如意义未 明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）]。 • 浆细胞骨髓瘤的变异包括定义的组织免疫球蛋白沉积一类 综合征：原发性淀粉样变性、轻链和重链沉积病。浆细胞 肿瘤的分类见表1。
（六）细胞遗传学
• 受体基因，分子检测PCM常见Ig基因克隆性 重排。而单一的，单克隆重排的Ig区带在骨 髓瘤中是规则的，多个重排的Ig区带见于 5%病例。骨髓瘤患者Ig VH基因体细胞突变 率高，与源自生发中后（post-germinal centre），抗原启动（antigen-driven）的B细 胞一致。部分病例有Ig基因缺失，轻链病或 B-J蛋白尿患者，JH序列和（或）部分或全 部在第14号染色体上丢失。
• 复发性细菌感染和肾损害也常见。前者是 由于骨髓被肿瘤克隆替代而正常免疫球蛋 白产生显著减少所致，后者为单克隆性轻 链蛋白尿对肾小管的损害。
• 贫血是骨髓被肿瘤替代和肾损害使促红素 产生减少所致。99%病人血清或尿中存在M 蛋白，血清蛋白电泳80%有M带，多数病人 为低γ球蛋白血症（正常血清Ig减少50%以 上），少见正常Ig。病人血清中，单克隆 IgG约占50%，IgA占20%，Ig 轻链（B-J蛋 白）占15%，IgD为2%，双克隆γ球蛋白为 1%。血清M蛋白通常为IgG>30g/L、 IgA>20g/L。75%患者可见尿B-J蛋白。
• （plasma cell leukaemia, PCL） • PCL为PCM累及血液者，约占PCM的2%。其定义 是外周血浆细胞>2×109/L或>20%（白细胞分 类）。PCL可是原发（原发PCL），也可是PCM 进展至疾病末期并发（继发性PCL）。继发性 PCL多见于轻链型（IgE或IgD型）PCM，IgG和 IgA型PCM少见。可见PCM的常见症状，但溶骨 性损害和骨痛少见，而淋巴结肿大、器官浸润症 状（如肝脾肿大相对常见）和肾功能衰竭常见。 PCL呈进行性侵袭性，生存期短。
• 事实上，一些HIV介导免疫抑制可促进EBV感染B 细胞克隆的出现。解释PCM进展认为是二次打击 假说，首次抗原刺激得以产生多发性良性克隆， 意外事件或诱突变事件再次打击时诱致恶性转化。 • 多数骨髓瘤患者的初次抗原刺激（如矿物油、石 油、石棉等）事件是不知道的。常见的骨髓瘤蛋 白是自身抗体，可假设为是直接阻抑（against） 免疫调节的自身抗体，因此在遗传性型（idiotypic） 网络的假设中骨髓瘤可发生于B细胞，尽管常见 骨髓瘤蛋白缺失对外来抗原结合的特异性。
（二）临床
1．临床特点
• PCM是最常见的淋巴组织恶性肿瘤，初诊 时患者中位年龄68岁（男）和70岁（女）。 • 骨髓瘤细胞最常侵犯最活跃造血的部位， 如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁 骨和肩胛骨，也可形成浆细胞瘤块。肿瘤 性浆细胞浸润引起显著的骨质破坏，临床 上表现骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫 血。
• 骨髓活检评估浆细胞替代造血组织的程度 也有预后意义。分别定义病期：I期浆细胞 占造血容积<20%，II期为20%~50%，III期 为>50%。病期愈高预后愈差。原始细胞样 浆细胞形态学和增殖抗原Ki-67也被认为是 预后差的指标。细胞遗传学异常，13q14 和 17p13缺失者预后差。
2．临床变异型
（2）冒烟性骨髓瘤
• smoldering myeloma, SM • 此型骨髓瘤与MGUS患者比较，有高的血清 M蛋白和明显增多的骨髓浆细胞，符合PCM 的最低诊断标准，但无症状、无溶骨性损害 和其他骨髓瘤的临床特征（贫血、肾损和高 血钙）。尿中可出现少量M蛋白，血清正常 免疫球蛋白常减低。一些病例数年内病情稳 定，未进展为症状性的PCM是不用治疗的。
• 外周血浆细胞见于PCL，有多样性形态学， 从成熟型到幼稚型原始浆细胞。一些病例 浆细胞呈淋巴细胞样。
• 骨髓切片，PCM以骨髓浆细胞过多为特征。 相反，正常和反应性浆细胞通常为五或六 个浆细胞围绕骨髓动脉呈小丛状。骨髓瘤 相关的浆细胞常呈大的病灶、结节或集簇。 这种浆细胞集积（mass）有很强的亲肿瘤 行为。
（3）惰性骨髓瘤
• indolent myeloma, IM • 此型骨髓瘤类似冒烟性骨髓瘤，有以下特 征：溶骨性损害≤3处，无骨痛；M蛋白量中 等水平；无贫血，血钙和肌酐正常；无感 染证据。IM在出现症状前同冒烟性骨髓瘤 一样不需要治疗。 • 冒烟性骨髓瘤、惰性骨髓瘤和MGUS的异同 见表3。
Biblioteka Baidu（4）浆细胞白血病
• MGUS骨髓浆细胞类似成熟的正常浆细胞， 无核仁，分类<10%。浆细胞表达单一胞质 Ig，与血清和尿中M蛋白同类，而在反应性 浆细胞增多中常存在一个小克隆，用常规 免疫组织化学染色不能检出单型的Ig，另作 免疫表型鉴定同正常浆细胞。
（三）病因学
• 据报道美容品业者（cosmetologists）、农民（farmers）和 服用轻泻者（laxative takers），骨髓瘤患病风险增高3~4 倍。 • 杀虫剂、石油制品、石棉、橡胶、塑料和木材制品代理商 也为高危人群。接受低剂量幅射的放射工作者和核工作者 暗示PCM发病率增加。 • 长期的慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如类风湿 性关节炎）可能也是个危险因子。 • 病毒可能在骨髓瘤发病中起一定作用，在骨髓瘤的骨髓标 本中可发现Kaposi肉瘤相关的HHV-8，HIV感染也易发 PCM。
• PCM通常不能治愈，中位生存期3年，10% 患者生存期10年。骨髓瘤分期见表2，肿瘤 负荷增加和差的脏器功能与较短的生存期 相关。I期病例中位生存期>60个月，II期41 个月，III期23个月。肾功能正常者中位生 存期为37个月，异常者仅为8个月。其他预 后因子包括血红蛋白、血钙、溶骨性损害、 M蛋白和β2微球蛋白的浓度。
• 骨髓瘤浆细胞胞质含有丰富的内质网，内 含浓缩的胞质Ig，产生多样性胞质形态学， 如多而浅蓝色葡萄样聚集（Mott细胞， Morula 细胞）、樱红色折光样圆形小体 （Russell 小体）、火焰状染色的富糖蛋白 IgA（火焰样细胞）、过度的小纤维（fibrils） 积聚（Gaucher样细胞）、结晶状小体。不 过这些形态学非骨髓瘤特异，在反应性浆 细胞增多症中同样可见。
• 当肿瘤性浆细胞集积并替代正常骨髓成分 时可以作出骨髓瘤的诊断。骨髓切片中计 数浆细胞不现实，但可评估浆细胞占骨髓 的造血容积，当浆细胞组成>30%时可诊断 为PCM。偶尔可见与放射线检查一致的溶 骨性损害的骨髓瘤块。`
（五）免疫表型
• PCM代表性表达单型胞质Ig，而sIg缺失，最常见Ig为IgG。 85%产生Ig重链和轻链，15%仅表达轻链（B-J骨髓瘤）， 多数骨髓瘤细胞不表达全B细胞抗原（CD19、CD20）， 而CD38和免疫球蛋白相关抗原CD79a大多数表达。相反正 常浆细胞表达CD19和缺乏表达CD56/58，恶性浆细胞则缺 乏表达CD19而常表达CD56/58。 • CD138是骨髓浆细胞固定的重要因子（一种胶原-1结合蛋 白多糖，多配体蛋白聚糖），多数骨髓瘤病例表达。通过 单克隆抗体VS38c检测抗原阳性。个别病例表达CD10。 PCL如同骨髓瘤一样表达CD38和单克隆胞质Ig，但一些粘 附分子（CD56）低表达或不表达。原发性PCL常表达Ig轻 链，IgE或IgD。
3．早期病损
• ——意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS） • MGUS是指有M蛋白而无PCM、Waldenstrom巨球蛋白血 症、原发性淀粉样变性、或其他相关疾病的证据者，被认 为是良性单克隆球蛋白病，但可进展为症状性PCM或淀粉 样变性，故MGUS被认为是恰当的术语。 • MGUS是无症状的，且往往是在血清蛋白电泳时意外发现 M蛋白。MGUS在50岁以上患者中占1%，70岁以上患者中 占3%；75%患者M蛋白为IgG、15%为IgM，10%为IgA。 25%患者在长达20余年（中位间隔时间约是10年）的观察 中可进展为PCM、巨球蛋白血症或其他淋巴增殖性疾病， 恶性转化与M蛋白类型无关。因此，诊断为MGUS患者应 观察疾病进展的证据。
• 最常见的结构异常是染色体1号（15%）、11 （10%）、14（10%）。t(11;14)(q13;q32)易位累 及BCL-1位点重排，最为常见，结果使cyclin D1基 因易位到IgHγ关健区，导致cyclin D1过度表达。 • 第9号染色体上PAX5基因的表达改变导致CD19抗 原的缺失，预示正常CD19阳性的浆细胞转变为 CD19阴性的骨髓瘤细胞。17p13缺失与p53等位基 因缺失有关，并预示差的预期后，见于25%病例。 • 第7号染色体长臂缺失与多耐药基因改变有关，并 证实是一个临床药物抵抗表型，与骨髓瘤的生存 有关。
（七）诊断标准
• 诊断PCM必需有形态学特征、临床实验室 和放射线检查所见（表4）。临床变异型惰 性和冒烟性骨髓瘤作为PCM的变异型（无 症状并可有较长的稳定期），诊断标准见 表5。
三、浆细胞瘤
（一）定义
• 浆细胞瘤（plasmacytoma）是克隆性浆细胞局部或 骨外（extraosseous）组织增殖，细胞学和免疫表型 鉴定为浆细胞组成的骨髓瘤（肿块）。骨性或骨内 孤立性骨髓瘤（solitary plasmacytoma of bone）是 骨性浆细胞骨髓瘤，是局限于骨的肿瘤，由浆细胞 组成，放射学检查为孤立的溶骨性损害，骨髓检查 无浆细胞增多证据。骨外浆细胞骨髓瘤 （extraosseous plasmacytoma）是发生于骨外或髓外 组织，由浆细胞组成的肿瘤。
二、浆细胞骨髓瘤（PCM）及其变异型
（一）定义
• 浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma, PCM）是以 骨髓为主要病变器官的多灶性浆细胞肿瘤，以血 清单克隆球蛋白、溶骨性骨质破坏、病理性骨折、 骨痛、高血钙和贫血为特征，表现为一个宽大的 疾病谱：从局灶性、冒烟性或惰性到侵袭性、弥 散性。后者为浆细胞浸润不同器官的浆细胞白血 病，也可由于异常免疫球蛋白链沉积组织导致沉 积性病变。疾病诊断基于病理所见、放射线检查 和临床特征。多发性骨髓瘤、骨髓性浆细胞瘤、 髓性浆细胞瘤等为PCM同义名。