合理使用抗生素 (2)

合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（ 合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续） 3)病毒性感染或发病原因不明者不宜轻易使用抗菌药。 3)病毒性感染或发病原因不明者不宜轻易使用抗菌药。 病毒性感染或发病原因不明者不宜轻易使用抗菌药 4）联合应用抗菌药物应有明确指征。 联合应用抗菌药物应有明确指征。 5）针对感染的严重程度选用适当的给药方案和疗程。 针对感染的严重程度选用适当的给药方案和疗程。 6）应用抗菌药物的同时，应采用各种配合措施。 应用抗菌药物的同时，应采用各种配合措施。 7）加强宣教，纠正不合理使用抗菌药物，抗菌药物为 加强宣教，纠正不合理使用抗菌药物， 处方药，医师有责任指导患者正确应用。 处方药，医师有责任指导患者正确应用。
（二）头孢菌素类（续）
4、第四代头孢菌素 头孢吡肟（Cefepime）、头 孢匹罗(Cefpirome) １）化学结构在于头孢烯环的C3引入阳离子季胺 基及7β支链修饰，成为亲水性、亲脂性的两性分 子，使药物易透过细菌外膜的膜孔； 2）作用于PBPs多靶位，对PBPs高亲和力；
3）对青霉素酶与头孢菌素酶稳定，与染色体β内酰胺酶亲和力减低，不易被酶水解。对产酶的 肠杆菌属与铜绿假单胞菌的变异株抗菌活性增强， 如对临床分离的 TEM.、OXA与SHV-A酶有极强的抑 制作用； 4）对G–菌与G+菌均具有更强抗菌效果。
合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（ 合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）： 8、畜牧业、农业及食品工业抗生素使用的监控 抗菌药物在畜牧业、农业作为化疗药物及抗菌促 生长添加剂的滥用，其用量常为人用的数十倍， 极易诱导细菌耐药、传播及在动、植物食品中残 留，严重影响人的身体健康及抗生素在人体中的 使用效果，因此，应严加控制。
药物治疗
敏感菌落中存 在着自发的突 变菌株
给予抗菌治疗后 ，因为敏感菌株 的相继死亡，突 的相继死亡， 变菌株被选择出 来
耐药的克 隆在过去 曾是敏感 的菌落中 生长
在治疗过程中 耐药成为临床 表现
抗菌药物的PK/PD分类 分类 抗菌药物的
抗菌药物分类
浓度依赖性 时间依赖性 短 PAE 长 PAE T>M IC AUC 0-24 /MIC β -内 酰 胺 类 ， 大 环 内 酯 类、克林霉素、碳青霉烯 类 阿奇霉素、四环素、万古 霉素、氟康唑
1、青霉素G（Penicillin G） 由青霉菌发酵液提 取 对G+菌、G-球菌、致病螺旋体效果较好 2、耐酶青霉素 对产青霉素酶的葡萄球菌效果好。 主要有苯唑西林（Oxacillin）、氯唑西林 （Cloxacillin）。
3、对G-杆菌有效的青霉素 氨苄西林 （Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicilin）、美西 林（Mecillinam）、替膜西林（Temocillin）。 4、抗假单胞菌青霉素 哌拉西林（Piperacilin）、 美洛西林（Mezlocilin）、阿洛西林（Azlocilin）、 替卡西林（Ticarcilin）
二、氨基糖苷类 由链霉菌或小单孢菌中提出或半合成的衍生物， 由氨基糖苷分支和氨基环醇结合而成。 （一）常用抗生素及其特点 1、 链霉素(Streptomycin) 2、卡那霉素（Kanamycin) 3、庆大霉素(Gentamicin)
二、氨基糖苷类 4、妥布霉素（Tobramycin) 5、阿米卡星（Amikacin) 6、西索米星（Sisomicin） 7、奈替米星（Netilmicin） 8、异帕米星（Isepamicin） 9、依替米星（Etimicin）
抗生素的辉煌与耐药悲剧
抗感染性疾病治疗史 构成了人类医学史近 半个世纪以来的重要 组成部分，而且仍将 是现代医学发展的重 要内容。 但是……. 要内容。 但是 .
合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题： 1、及时确立感染性疾病的病原。 2、熟悉各种抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学、 不良反应及适应证。 3、按患者生理、病理及免疫状态合理用药。
（二）头孢菌素类 以冠头孢菌培养得到的头孢菌素C为原料，经半 合成改造其侧链而得到的一类抗生素。 1、第一代头孢菌素 对G+菌的抗菌活性较强。头 孢唑林（Cefazolin）、头孢拉定(Cefradine)、头 孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄 （Cefadroxil）。
（二）头孢菌素类
药代动力学研究价值
了解药物在体内过程； 了解药物在体内过程； 人体内有无适应症； 人体内有无适应症； 人体那些部位的疾病适应； 人体那些部位的疾病适应； 不同人群用药方法设定； 不同人群用药方法设定； 不同人群给药剂量设定。 不同人群给药剂量设定。
药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量 与药理效应作用关系，即药物对机体的生 理、生化及病理生理等功能影响。也就是 药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、 药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外MICs、MBCs、 FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及 、 、 、 体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。
抗菌药物PK/PD 抗菌药物
(pharmacokinetics/pharmacodynamics
Pharmacodynamics
Pkinetics/Pdynamics
血 药 浓
毒性作用 最高安全浓度 治疗作用 最小有效浓度 无效作用 0
时
间
∞
抗菌药的PK/PD参数 抗菌药的PK/PD参数 PK/PD
抗生素是临床应用最广泛的一类药物，正 确而有效地应用对防止耐药菌产生与流行、 减少药物毒副反应，避免资源浪费等具有 重要价值。
二十世纪是抗菌药物发展的辉煌时期： 二十世纪是抗菌药物发展的辉煌时期：
20世纪40年代初磺胺药与青霉素成功应 用于临床，开创了抗感染化疗的新纪元； 过去半个世纪抗菌药物的发展和应用在 消灭和控制感染性疾病中发挥了重要作 用； 但每一种新抗菌药物的应用总是伴随着 耐药菌的出现；
抗菌药物临床应用的两个棘手的问题： 抗菌药物临床应用的两个棘手的问题：
耐药性发生与变迁，多重耐药菌（MDR）逐年增加， 一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西 林金葡菌（MRSA）、耐青霉素的肺炎链球菌 （PRSP）、耐万古霉素的金葡菌（VRSA）与肠球 菌（VRE），多重耐药性结核分枝杆菌等； 新病原微生物，如嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽 门螺杆菌、卡氏肺孢子菌及HIV病毒等。
PK/PD 参 数
相关药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮 类、甲硝唑、两性霉素 B
AUC 0-24 /MIC 或 C m ax/MIC
抗菌药物的PK/PD分类 分类 抗菌药物的
根据药物PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类: 根据药物PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类: PK/PD的特性
浓度依赖性（ 浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀 菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 时间依赖性（ 时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此 浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为 Time>MIC
合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）： 4、制定适当的给药方案。 5、联合用药问题。 6、不过分依赖抗菌药物。
合理使用抗菌药物需注意的几个基本问题（续）： 7、避免滥用抗生素。 1）预防性用药仅限于少数情况，如青霉素防止 风湿病复发。不恰当的预防用药往往徒劳，反 而引起耐药菌感染。 2）局部用药应尽量避免，因易引起过敏反应 或促使耐药菌产生。
药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对 药物的作用（What the body does to the drug） 即药物体内过程。决定着药物在血清、体液和组 织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有 一定的关系。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出 AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数， 对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为 新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与 群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。
抗生素耐药的主要机制
1、产生降解抗生素的酶或改变抗生素结构的 钝化酶 2、改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型 3、膜通透性下降及生物膜形成 4、主动外运泵出 5、细菌缺乏自溶酶
细菌耐药的主要机制
孔蛋白改变、细胞壁/ 孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变 抗生素靶位点改变
灭活酶产生
临床药理学中两个重要组成部分 • 药动学（Pharmacokinetic，PK） • 药效学（Pharmacodynamic, PD）
2、第二代头孢菌素 头孢孟多（Cefamandole）、 头孢呋新（Cefuroxime）、头孢替安 （Cefotiam）、头孢克罗（Cefaclor）。
3、第三代头孢菌素 头孢噻肟（Cefotaxime）、 头孢唑肟（CeftizoБайду номын сангаасime）、头孢三嗪 （Ceftriaxone）、头孢他啶（Ceftazidime）、头 孢哌酮（Cefoperazone）、头孢磺啶 （Cefsulodin）、头孢匹胺（Cefpiramide）、头 孢匹罗（Cefpirome）。
第一步突变菌株 不被抑制 耐药亚群选择性 增殖
MIC
MSW临床意义
抗生素浓度<MIC
易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖
抗生素浓度>MPC
易感菌株和出现第一步 突变的菌株均被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖
抗生素浓度在MSW内
耐药菌群被 选择富集
耐药是选择出来的
敏感菌落中存在着自发的突变菌株
药效学研究价值
确定有无临床应用价值; 确定有无临床应用价值; 确定临床适应感染菌对象; 确定临床适应感染菌对象; 临床治疗参考：药物敏感试验； 临床治疗参考：药物敏感试验； 不同药物之间比较； 不同药物之间比较； 耐药性特性. 耐药性特性.
药动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药 开发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、 有限。 PK/PD是综合研究体内药物的动力学过程与药效量 化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的 模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模 型)。其本质是研究一种药量与效应之间的转换过 程。
（三）β-内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（Clavulanate） 2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜） 3、他唑巴坦（Tazobactam，三唑巴坦）
（四）其他β-内酰胺类 1、头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin）、头孢美唑 （Cefmetazole，先锋美他醇）、头孢替坦 （Cefotetan）。 2、碳青霉烯类 亚胺培南-西司他丁（ImipenemCilastatin）、美罗培南（Meropenem）
抗生素的应用领域
人类： 50% 人类： 1. 医院 20% 80%（20%-50%为不需要 为不需要） 2. 社区 80%（20%-50%为不需要） 农业： 农业： 50% 治疗： 1. 治疗：20% 预防或促生长： 2. 预防或促生长： 80%
常用抗生素的特性 一、β-内酰胺类 （一）青霉素类-与细菌细胞壁上青霉素结合 蛋白（PBP）结合，阻止细胞壁粘肽的合成导 致细胞壁的缺损，使细菌细胞破裂死亡。
（四）其他β-内酰胺类 3、单环β-内酰胺类 氨曲南（Aztreonam） 4、氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）、 氟氧头孢（Flomoxef）
β-内酰胺类抗生素的不良反应： 1、神经、精神系统反应。 2、肾损害。 3、血液系统毒性。 4、肝损害。
β-内酰胺类抗生素的不良反应（续）： 5、变态反应。 6、其他…低钾血症、戒酒硫样反应、赫氏 反应。
AUC/MIC（AUIC) Cmax/MIC T>MIC（药物浓度高于MIC时间占给药 间隙的百分比）
血 10 药 浓 度
Cmax Cmax/MIC
AUC/MIC MIC 1 T＞MIC ＞ 0 Sub-MIC PAE
0
12
24
MSW 概念
血 清 或 组 织 药 物 浓 度
敏感菌株被抑制
MPC
MSW MSW