多发性骨髓瘤的分层治疗
新诊断多发性骨髓瘤是否需行分层治疗？
新诊断多发性骨髓瘤是否需行分层治疗？近年，一些临床指标、细胞遗传学和基因表达谱特征被用于预测多发性骨髓瘤（MM）病程和预后，有助于建立个体化治疗策略。
传统分期系统：DS/ISS分期以生化指标为基础对疾病分层评估，可反映肿瘤负荷、预测预后，或不能准确判断预后。
基于分子遗传学的预后分层体系：Mayo 医学中心骨髓瘤 mSMART 危险分层采用 FISH 检测细胞遗传学异常，分析显示高危、中危和标危患者 OS 有显著差异；2013 年对MM 危险分层治疗策略作了推荐。
基于基因表达谱预后分层分析显示，高危和低危患者 OS、EFS 存在显著差异；其意义独立于 ISS 分期和其他高危细胞遗传学指标，但由于价格等原因，未在临床推广应用。
新型 MM 预后分层体系如ISS-iFISH 模型、ISS-rFLC 模型，结合遗传学特点等多个指标明显提高了风险评估的准确性。
MM 现代诊治体系的思路，应是根据预后和患者条件选择合适的治疗方案，基于预后分层的个体化治疗，提高整体疗效、节约资源，减轻个人和社会负担。
新诊断 MM 或无法达到治疗目标新药时代 MM 的治疗应追求高质量缓解。
与标危患者相比，高危患者能否从强烈治疗获益？沙利度胺/地塞米松+双次自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的回顾性研究显示，存在 t(4;14) 和（或）del(17p) 与无t(4;14)和（或）del(17p)相比，5年TTP（53%与30%）、PFS（45%与 28%）和 OS（69% 与 53%）显著降低，提示该方案不能克服高危患者的不良预后。
Kapoor 等针对来那度胺 / 地塞米松的研究显示，高危组 [ 低二倍体、del(13）、del p53、PCLI ≥ 3%、t(4,14)、t(4,16)] 与标危组 3 年OS 率没有差异（77% 与 86%）。
与传统治疗方案相比，硼替佐米能够克服 t(4;14) 的不良临床预后。
del17p 对于硼替佐米仍是一个挑战，虽 HOVON/GMMG 临床试验显示，以硼替佐米为基础的治疗方案能够改善 del(17p13) 对 PFS?与 OS 的不良影响，但不能完全克服。
高危多发性骨髓瘤诊断与治疗PPT
素。
HRMM的治疗原则
03
HRMM总体治疗策略包括接受不同作用机制的药物联合治疗，
HRMM治疗的目标是根除所有肿瘤克隆，尽可能获得并维持骨髓内
外MRD阴性。
专家委员会的共识
01
MM肿瘤细胞的遗传学特征
MM的高危细胞遗传学异常是HRMM的主要决定因素，如t（4;14）、t（14;16）等 。
”
02
MM肿瘤细胞的非遗传学特征
CAR-T细胞治疗的应用
01
CAR-T细胞治疗的疗效
CAR-T细胞治疗在多线复发难治MM患者 中展现出显著的疗效，整体有效率达85% ，完全缓解率近50%。
02
适合接受CAR-T细胞治疗的人群
复发HRMM患者推荐选择新一代药物或不同 作用机制药物的联合方案，鼓励复发HRMM 患者参加CAR-T细胞治疗。
auto-HSCT即自体造血干细胞移 植，是通过将患者自身的造血干 细胞采集后经过处理再移植回体 内，以替代病变的骨髓细胞。
auto-HSCT在HRMM治疗中 的应用
对于HRMM患者，auto-HSCT 是标准治疗的一部分，它有助于 加深治疗深度并获得MRD阴性。
auto-HSCT的适用人群和条件
建议HRMM患者在第1次动员后 尽量采集满足2次auto-HSCT所 需的造血干细胞数量，第1次移 植后无论获得何种疗效均建议在 半年内进行串联移植。
复发HRMM的治疗策略
新一代药物或不同作用机制药物的联合方案
复发HRMM的治疗策略
推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。
BCMA CAR-T细胞治疗的应用
在多线复发难治MM患者中展现出显著的疗效，整体有效率达85%，完全缓 解率近50%。
MAYO诊所初发多发性骨髓瘤指南版解读
17-20 ）
在两个疗程后，患者的M蛋白水平可以平均减少80%，2个 疗程后CR或者nCR比例为39%，VGPR以上的占61% ，4个疗 程后，CR或者nCR比例为46%，VGPR以上的占71%。后期研 究显示，如果将硼替佐米改为每周给药，可以在不明显降低疗 效的同时，明显减低不良反应并提高治疗舒适度。
San Mignel发现：S期浆细胞比例＞3%的MM患者发 生贫血、高血钙、高β2M、肾功能损害等机率多，对 治疗反应的持续时间及生存时间均短，预后差。
VRd
每个疗程3周 1. bortezomib 1.0 or 1.3 mg/m(2) (days 1, 4, 8,
11) 2. lenalidomide 15 to 25 mg (days 1-14) 3. dexamethasone 40 or 20 mg (days 1, 2, 4,
含硼替佐米的方案作为初始治疗（ Ⅰ，B）
中危组非移植患者
MPV（Ⅰ，A） CyBorD（Ⅱ，B） 使用硼替佐米作为维持治疗（Ⅲ，B）
高危组非移植患者
使用VRd直至疾病进展（Ⅲ，B）
在非移植患者治疗方面的重要趋势
因为更多新药的成功应用，马法兰在一线治疗 中的地位有所降低
硼替佐米单周给药模式取代一周两次给药模式 硼替佐米皮下给药 延长初始治疗
在可移植患者治疗方面的重要趋势
随着新药的应用，ASCT的地位受到了一定冲 击，目前一个前瞻性随机国际试验正在对比延 长VRd巩固治疗和ASCT的差异，但是最终结 果尚未得出。
CyBorD每周给药方案
1. bortezomib 1.5 mg/m(2) 2. cyclophosphamide 300 mg/m(2) orally 3. dexamethasone 40 mg orally
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
疗效评估
✓参考2016年IMWG疗效标准，分为传统的疗效标准和MRD疗效标准，在治疗 中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解后再进行 MRD疗效评估。
✓微小缓解（minimal response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）仅用 于难治复发或临床试验中患者的疗效评估。
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
鉴别诊断
✓MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病 （MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨 或骨外）、POMES综合征。
✓此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋 巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于 单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS， 但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作 用所致。
诊断标准
（二）有症状（活动性）多发性骨髓 瘤诊断标准（需满足第1条及第2条， 加上第3条中任何1项）
分型
✓依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双 克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。
Durie-Salmon分期系统
国际分期系统（ISS)及修订的国际分期系统（R-ISS)
传统的IMWG疗效标准
4. 部分缓解（partial response，PR）：（1）血清M 蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减 少≥90%或降至<200 mg/24h；（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受 累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测 定，且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除 了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和 （sum of products of greatest diameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指 标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。 5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24 h尿轻链减 少50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。 溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。 6. SD：不符合CR、VGPR、PR、MR 及疾病进展（progressive disease，PD）标准。 同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。
多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展ppt
ADL
>4
4
-
IADL
>5
5
-
CCI
1
2
-
分组
积分
健康, fit
0
一般健康, 1
intermediate fit
虚弱组有着更高的停药率
基于老年学评估的剂量调整
虚弱组有着更差的生存
药物
RVD
RVD-lite
来那度 胺
25mg d1-14
15mg d1-14
硼替佐 米
1.3mg/m2 d1,4,8,11
D•arMaotnuomculmoanal
antibodies: POLLUX
BCMA,RdC-DD3a8r,a
CvDs1389,3%PDv1s,
PD-L1 76% 76%
vs
44%
PFS 26.3m vs
17.6m 20.6m vs
14.7m 19.4m vs
14.9m 11.99m vs
8.08m 4.0m vs 1.9m
多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展
内容
• Angela Dispenzieri: Myeloma: management of the newly diagnosed high risk patient • Noopur S. Raje: Sequencing of nontransplant treatments in multiple myeloma patients with active disease • Philip L. McCarthy: Role of stem cell transplant and maintenance therapy in plasma cell disorders
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
多发性骨髓瘤的分层治疗
MM细胞遗传学分期
高危患者（具有下列任一项者） 杂交（FISH）显示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常 色体缺失 殖指数（PCLI）≥3% 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14)。
Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.
蛋白酶体抑制物
通称 Bortezomib (硼替佐米)又名Velcade（万珂），代号PS-341，是2003在欧美上市的治疗MM的新药 主要用于复发和难治性MM患者，亦可作为一线应用。 （Mitisiades 2005）
某医院血液科万珂治疗病例
应用硼替佐米治疗8例MM分享
硼替佐米治疗患者临床资料
2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL
2M <3.5 and ALB 3.5
ALB
Stage 2
2M <3.5
ALB <3.5
or
Stage 3
2M 5.5
Stage 1
ALB <3.5 and
Stage 2
ALB
IFM 分期：细胞遗传学和β2m的影响
IFM 数据: 513 病例 t (4;14) 或 17p缺失 血清β2M > 4 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清β2M < 4 总生存率 8%
MM细胞遗传学分型意义
针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以ISS为主要预后指标。 存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。 目前还不能把所有的MM进行明确的分型。
多发性骨髓瘤预后分层构建
多发性骨髓瘤预后分层构建摘要：目的：本研究旨在探讨多发性骨髓瘤（MM）患者预后的相关影响因素，以确定在新药时代下对我国 MM 患者预后最相关的影响因素体系。
方法：本文收集了232例多发性骨髓瘤患者的临床特征和实验室检查结果，以确定影响MM患者预后的因素。
结果：研究结果表明，在单因素分析中，患者年龄、D13S319、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ-谷酰转移酶和尿蛋白定性与MM患者PFS具有相关性；患者IGH/FGFR3、γ-谷酰转移酶和λ轻链与MM患者OS具有相关性。
结论：经多因素分析，患者年龄、γ-谷酰转移酶、乳酸脱氢酶和尿蛋白定性是MM患者复发的独立危险因素，而γ-谷酰转移酶和λ轻链是决定MM患者死亡的重要因素。
这些发现为MM患者临床预后评估提供了重要信息，也有助于未来制定个性化治疗方案。
关键词：多发性骨髓瘤，生存，预后，单因素分析，多因素分析多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤疾病，在过去的二十年里，由于使用了包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调期系统[1]。
但不同分期系统均有不足和局限性，新生物标志物的使用也在未来得到关注。
治疗个体化、预后精准评估对于提高多发性骨髓瘤患者治疗效果至关重要[2]。
随着靶向新药的广泛应用，MM预后分层系统也在不断更新。
但是高危MM的识别仍然是难点，预测准确度需要进一步提高[3]。
因此，精准的预后分层将对多发性骨髓瘤的治疗和管理决策起到重要的指导作用，并避免低危患者不必要的治疗。
此外，血清游离轻链比值(sFLC)、循环肿瘤细胞(CTC)、循环游离DNA(cfDNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)等新型生物标志物也有望成为MM预后评估的重要指标。
然而，这些生物标志物仍需进一步验证和完善，并在前瞻性随机研究中进行评估。
相信随着检测技术的不断完善，血清生物标志物会逐渐被广泛应用于临床。
1.资料与方法1.1．研究对象纳入重庆医科大学附属第一医院2014年1月至2022年6月初诊的 MM 患者232例。
多发性骨髓瘤预后风险的精准评估
多发性骨髓瘤预后风险的精准评估多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以肿瘤性浆细胞（tumor plasma cell，PC）在骨髓中异常增殖为特点的血液系统恶性肿瘤，患者可出现全身多处骨质破坏及多种临床表现。
在过去的20 年中，随着自体造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和免疫治疗（CD38 单抗、双特异性抗体、嵌合抗原受体T 细胞治疗）等治疗手段的发展，MM 患者的生存期得到了显著延长。
但由于MM 患者的生存异质性较大，部分患者可生存超过10 年，而部分患者的中位生存时间仅为1～2 年，故精准评估患者的预后是MM 诊治中的重要问题。
随着第二代测序（next generation sequencing，NGS）技术等在MM 诊断中的应用，人们得以从分子水平上对MM 细胞所表现出的广泛异质性进行分析。
就MM 整体病程而言，这种异质性表现为同样疾病不同转归、同样治疗不同疗效、同样疗效不同预后、同样预后不同起病等方面，充分地体现出MM 的异质性。
目前对于MM 患者的预后评估，临床上已采用的方法有基于生化标志物和细胞遗传学异常（cytogenetic abnormalities，CA）的分期系统，也有部分尚未被纳入评估体系的指标同样已展示出其MM 预后评估价值。
因此，对MM 患者进行分层识别、分层治疗，并完善、精确地评估其预后，已经成为MM 诊治的关键。
将就现有的MM 预后评估系统及具有广泛应用前景的MM 预后指标进行探讨，旨在为MM 精准预后评估提供思路。
一、MM 预后评估系统及广泛应用的指标目前临床上常见的预后评估系统主要基于肿瘤因素和宿主因素两大因素，其中应用较为广泛的分期系统有DS（Durie-Salmon）分期、国际分期系统（international staging system，ISS）和修订的ISS 分期系统（revised international staging system, R-ISS）等。
多发性骨髓瘤的现代治疗
多发性骨髓瘤的现代治疗发表者：吕跃多发性骨髓瘤的现代治疗中山大学肿瘤医院血液肿瘤科吕跃张靖前言多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞的恶性疾病。
近年来，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药沙利度胺和来那度胺等新药的应用尽管部分改善了MM患者的缓解率和无病生存时间，但总的生存时间与传统的V AD方案相比并无明显进步，治疗仍面临巨大的挑战。
本文拟就MM分子遗传学特征、诱导化疗、巩固与维持治疗、异基因造血干细胞移植价值及复发难治性MM的治疗等方面做一简要的综述。
1. 细胞分子遗传学与预后MM发病机制之一是遗传学或基因异常直接或间接导致cyclin D基因表达失调。
按染色体异常类型，MM分成两类基因亚型：1）以基数染色体3，5，7，9，11，15，19，21三体型为特征的超二倍体型；2）以染色体转位t(4;14), t(14;16) , t(14;20), t(6;14)，t(11;14)等为特征的非超二倍体型。
根据瘤细胞遗传学及分子生物学改变将患者预后分成标危、中危、高危。
高危定义为del(17p)、t(14;16)、t(14;20)及GEP高危基因表达，中危定义为t(4;14)、del(13)或亚二倍体型，标危定义为超二倍体型、t(11;14)、t(6;14)。
依据预后危险程度可科学进行分层治疗。
12. 诱导治疗V AD作为MM的主要诱导方案之一已使用多年，在当前硼替佐米治疗时代，V AD方案是否仍有其应用价值? Neben K等在一项三期临床研究中比较了自体干细胞移植前接受V AD、PAD诱导治疗及移植后分别接受沙利度胺或硼替佐米维持治疗的疗效。
结果显示，对于伴del(17p13)患者，自体干细胞移植前后接受含硼替佐米为基础的治疗组PFS、OS比接受不含硼替佐米的标准治疗组均显著性延长（中位PFS: 26.2m vs.12m ; 3年OS:69% vs. 17%）。
多发性骨髓瘤治疗策略
随
疗程5-9
机
万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天
化
马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第1–4天
两组皆为9 x6周疗程（共54周）
MP（n=338）
疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第1–4天
主要研究终点：TTP
次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间 （TNT）, OS, QoL
67% 未达到
55% 54.2个月
0.006
3年OS
47%
27.8个月
中位OS
46%
27.3个月
OS在下列患者群中明显获益：年龄＜75岁，ISS 1-2级，获得CR
VT维持治疗中3-4级不良事件:
PN 7%，血液学毒性事件 5%，感染 3%，因AEs所致停药 12%
Palumbo et al. ASH 2012(Abstract 200), oral presentation
(VTD) V 1.3 mg/m2 每周一次 T 100 mg/d 第1到70天 D 320 mg/周期
随机分组
n=238
诱导（3个周期的21天方案)
• 沙利度胺-地塞米松 (TD)
T 100mg
200 mg 每日
D 320 mg/周期
双次自体移植
巩固（2个周期的35天方案）
• 沙利度胺-地塞米松(TD) T 100 mg/d 第1到70天 D 320 mg/周期
6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238.
7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015修订)
疗效评判标准
• 完全缓解（CR） • 严格意义的完全缓解（sCR） • 免疫表型CR（ICR） • 分子学CR（MCR） • 部分缓解（PR） • 非常好的PR（VGPR） • 微小缓解（MR） • 疾病稳定（SD） • 疾病进展（PD）
★治疗期间需每隔 30-60d进行疗效评估
• 完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞 瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；对仅依靠血清游离轻链（ FLC）水 平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC 的比率恢复正常（0.26-1.65）。以上指标均需连续两次评估。
（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM） S 骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d Li 受累/非受累血清游离轻链比≥100e M MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏
注：a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细 胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达；b其他类型的终末器官损害 也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类；c校 正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校 正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性 可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ、λ限制性表达，骨髓浆细胞比例优 先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值；e建 议使用英国The Binding Site Group（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少 ≥100mg/L
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2005
治疗原则
1.
无症状骨髓瘤或分期I期患者可以观察，每3月复查1次。
2.
有症状的或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。
3.
年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。
4.
老年骨髓瘤患者，年龄≥ 65岁不建议进行干细胞移植。
多发性骨髓瘤治疗的共识
• 次要标准 • A. 骨髓浆细胞增多 10-30% • B. M蛋白未达主要标准的第3项 • C. 溶骨性病变 • D. 正常 降低 • <500 • <1 • <6
确诊条件
• 2个主要标准 • 1个主要 + 1个次要标准 • 1, 1, 1 • 2, 2, 2 • 3, 3, 3 • 包含A及B的三个次要标准 •,
细胞遗传学分期
高危患者（具有下列任一项者） ① 荧光原位杂交（）显示(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常 ② 13号染色体缺失 ③ 亚二倍体 ④ 浆细胞增殖指数（）≥3% 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14)。
细胞遗传学分型意义
• 针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后 • 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以为主要预后指标。 • 存在的困难：有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。 • 目前还不能把所有的进行明确的分型。
3）X线无溶骨病变；
4）<50；<30
轻链型：<424h
期 0.6-1.2x10122 非 I、非
期 > 1.2x10122 1) <85; 2) 血钙>12 3) 进展性溶骨性病变 4) > 70； > 50 尿轻链型> 1224h
A:血肌苷<2.0; B:血肌苷 > 2.0
多发性骨髓瘤国际分期( ) 1
•
阿霉素（A）：9 m2 静注d14
•
地塞米松（D）：40口服d14、
2
3 2 2 ; , . 2005; 102: 190a .
2M <3.5 3.5
<3.5 2M <3.5 <3.5
2M 3.5<5.5 2M 5.5
患者生存期 - 依据分期
诊断时分期 I期 期 期
5年生存率 50% 40% 10-25%
中位生存期 60 个月 41个月 23个月
分期及分期相比
• 三期间有显著的生存差异（P<0.0001) • 及分期相比，能更好的预测结果 • 未包括细胞遗传学指标
适合移植者初治方案
维持治疗方案
强的松 （2B类）
沙利度胺/
干扰素（2B类） 解救治疗方案
（2B类） 万珂/ （2B类） 万珂/ 阿霉素/ （2B类） 不适合移植者初治方案
重复上次方案（若> 6个月后复发） 万珂（1 类） 万珂/
（1类） 万珂+ （2B类）
沙利度胺/ （2B类）
环磷酰胺 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺/
其他…
治疗的发展历程
高剂量马法兰
高剂量化疗联合
蛋白酶体抑制剂和 其它免疫调节药物
硼替佐米 2003年5月美国
上市 2004年4月欧盟
上市
双磷酸盐
沙利度胺
高剂量
1998硼替佐 米临床试验
临床试验
2005 硼替佐米用于治疗
初次复发 美国 (3月) & 欧洲
(4月)批准
1962 1983 1984 1986 1996 1998 1999 2000+ 2002 2003/4
的预后分层因素主要包括
• ①患者因素 • ②肿瘤负荷及并发症； • ③分期； • ④ 、、 2M • ⑤细胞遗传学改变
多发性骨髓瘤治疗的目的
治疗目的 治疗策略
获得缓解， 延长 生存时间
改善症状，
提
高生存质量
尽早尽可能地把肿瘤负荷降到最低
治疗方法
早期应用能获得高率的治疗方法
万珂联合方案
干细胞移植 结合
方案
• 为传统的经典一线方案。
•
用法：M 92
•
P 100,连用4天 28天为一疗程
•
M 52
•
P 40,连用7天。28天为一疗程。
• 年龄≥65岁（65-92岁）113例应用方案治疗，有效率69%，Ⅰ-Ⅱ期中位生存期70个月；Ⅲ期患者为38个
月。（美国东部癌症协作组）
方案
• 用法：长春新碱（V）：0.4静滴d14
无症状诊断标准: ①符合的诊断标准。 ②没有任何的症状及体征
分型
型 型 型 型
型 轻链型 双克隆型 不分泌型
多发性骨髓瘤临床分期系统
• 多发性骨髓瘤国际分期（) • 和分期标准 • 染色体异常的危险度分级
和分期标准(1975)
分期 I期
瘤细胞数
分期标准
<0.6x10122
1) >100；
2）血清钙正常
• 年轻骨髓瘤患者（≤ 65 岁）:
• 自体移植是标准的治疗方案 • 生存优势及是否获得有关 • 诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高率 • 要避免使用全身放疗 ()或马利兰() • 第一次移植后≤ 的病人可进行二次移植
• 老年骨髓瘤患者（> 65 岁）:
• 不建议移植 • 过去的标准方案是 • 目前的标准方案是 ＋新药
最低诊断标准 （同时符合下列二项）
①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低 于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤
②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）
有症状或无症状诊断标准
有症状诊断标准: ①符合的诊断标准。 ②出现任何。
多发性骨髓瘤的分层治疗
多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症
单克隆蛋白
淀粉样变性 高粘血症 肾功能衰竭
高钙血症
骨髓浸润 细胞因子释放
无功能性免疫球蛋白免疫 缺陷
贫血，出血
感染
骨质破坏 神经系统症状
骨痛
诊断标准（1997）
• 主要标准 • 1. 组织活检证实有浆细胞瘤 • 2. 骨髓浆细胞增多 >30% • 3. 过量血清M蛋白 • >3.5 • 2.0 • 尿中k 或 l轻链 1.0 24小时
主要治疗方法
• 化疗：传统化疗方案 • 细胞因子：主要为干扰素a • 靶向治疗：包括反应停和衍生物及蛋白体酶抑制剂（341万珂） • 造血干细胞移植：主要为 • 并发症及对症支持治疗 • •
化疗方案
对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲