多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理

•
OS
0.50
0.25
0
硼替佐米累积剂量 界标时间点开始的中位OS ≥39 mg/m2 66.3个月 <39 mg/m2 46.2个月 HR 0.533; P<0.0001（似然比检验） MP 43.1个月
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
天
Mateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation http://www.myelomabeacon.com/resources/mtgs/ash2013/abs/1968/
CR + PR
CR + nCR
57%
100% 54% 89% 31% 100%
Reduced-dose PAD
VTD VDT-PACE B ±Dex 19%
64%
90% 96%
VDD V+PGLD 28%
54%
79%
Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:755–62 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 ＃ Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006
7%
48%
No
Lancet 2006
ASCT ：显著提高CR率、改善生存
Harousseau JL, Attal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139
新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率
诱导
硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率
B + Dex 33% PAD 95% 92%
MGUS[1,2] < 30g/L
SMM[1] ≥ 30g/L
和/或
症状性MM 血和/或阳性[2]
< 10 无
≥ 10 无
≥ 10[2] ≥ 1 CRAB* [3]
IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569. Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.
硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益
接受中位累积剂量≥39mg/m2的患者较<39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS 46.2 个月)
1.00
•
0.75
更高累积剂量硼替佐米，反映 长期治疗持续时间和/或给药 强度，与改善OS密切相关。 硼替佐米维持治疗的患者，必 要时需进行剂量及疗程调整和 不良反应处理，从而获得最大 累积剂量，获得更高OS。
硼替佐米（万珂）
1960
1970
1980
1990
2000
2010
沙利度胺 1999 序贯ASCT 2003 来那度胺 2005
Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520
初治患者传统化疗的CR率非常低
研究
Rajkumar Goldschmidt Rifkin IFM90
426
167 152
63.8
68.9 77
13.1
15.6 9.9
13
21.8 31
N/A
N/A N/A
30.6 months
45 months 45.2months
MPR
MP
153
154
68
50
3.3
3.2
14
13
N/A
N/A
Not reach
Not reach
1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.
病 例
100 203 97 100
方案
Dex VAD DVd VMCP
CR/nCR
0% 3% 3% 5%
CR+PR
50% 63% 43% 52%
干细胞 采集
Yes Yes Yes Yes/No
Biblioteka Baidu
参考文献
JCO 2006 ASH 2005 Cancer 2006 NEJM 1996
Palumbo
126
MP
治疗
～19, 000 年死亡率 （欧洲）
1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53–73 2. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 - 568
3
理化因素
前体 浆细胞
细胞
遗传背景
抗原刺激
病毒感染
GIMEMA3
42
24
20 28 7.7
37.2
27.4
34 25 14.9
VMP
PETHEMA4 Rajkumar5 VMP-VP VTP-VT TD
257
130 130 235
81
80 81 63
N/A
N/A N/A N/A
51
74 65 N/A
Morgan6
Morgan7
MM- 015
CTD
MPT MPR-R
初治非移植候选患者治疗方案：
•硼替佐米 /地塞米松（VD） •硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类）
维持治疗：
•硼替佐米 （V）
•硼替佐米 （V）（1类） 硼替佐米是2015 NCCN新版指南中 •硼替佐米 /地塞米松（VD ） •硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案 •硼替佐米 /脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD） （1类） •硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD） •硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷 （VTD-PACE）
5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2171–2177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.
MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66%
硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效
研究 VISTA1,2 方案 VMP MP VMPT-VT 患者数 344 338 254 ORR,% ≥PR:71 ≥PR:35 90 CR/nCR,% 30 4 TTP/PFS (月) 24 13 TFI(月) 17.6 8.4 N/A OS months/ 3-yr OS, % 56.4 months 43.1 months 70
（肾功能损伤）
Anemia （贫血）
Bone Disease （骨疾病）
骨髓瘤的诊断标准(IMWG) 标 准 M 蛋白 BM克隆性浆细胞, % 终末器官损害
*C: 钙水平升高(> 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 > 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb < 10 g/dL 或 2 g < 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)
挽救治疗：
NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myeloma
CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
TTP
1.3mg/m2 1.0mg/m2
OS
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
自然病程： 具有进展性，且不断复发 多发性骨髓瘤发病
无症状期
100
症状期
骨髓瘤活动期 复发 复发 难治性 复发
率占血液系统恶性
肿瘤的10%1，仅 次于非霍奇金淋巴
M蛋白（g/L)
50
瘤，列第二位2。
MGUS或冒烟 型骨髓瘤
20
缓解平台期
治疗
～27, 500 新发病例 (欧洲）
治疗
～70, 000 欧洲每年患者
1.3mg/m2(n=26) 1.0mg/m2(n=28)
无进展患者比例
0
总生存率
0
100 200 300
400 500 600 700
0
12
24
36
时间（月）
48
60
72
时间（天）
vs.
1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长
1. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 2. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537–540
2015NCCN指南最多推荐的新药： 2.201 以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择
4
初治移植候选患者治疗方案：
•硼替佐米 /地塞米松（VD）（1类） •硼替佐米 /环磷酰胺/地塞米松（VCD） •硼替佐米 /阿霉素/地塞米松（PAD） （ 1类） •硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） •硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）（ 1类）
至疾病进展时间（TTP）
时间
CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长
1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24
Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203.
ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长
Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-26
缓解的深度与长期疗效密切相关
缓解深度
起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解
神经系统症状: 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫
脊髓,高黏滞血症; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等
M蛋白大量分泌带来的临床表现
骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球 蛋白合成受抑制。
­ 淀粉样变性 ­ 肾脏损害 ­ 高粘滞综合征 ­ 高钙血症 ­ 反复感染
主要临床表现——Crab
HyperCalcemia （ 高钙血症） Renal Impairment
多发性骨髓瘤的治疗与PN的处理
第三军医大学新桥医院 全军血液病中心 孔佩艳 2016.4.23
多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 多发性骨髓瘤的治疗
治疗方案的变迁 硼替佐米药物简介 规范化治疗----最大临床获益的保障
不良反应简介及PN的处理
多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈
染色体改变
14q32 t、-13
基因突变
RAS、p53
MMC 单克隆性
增生、浸润
M蛋白
MMC的增生和浸润带来的临床表现
贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞
因子的抑制效应所引起。
出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，
导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活 破骨细胞，导致溶骨病变。
多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 多发性骨髓瘤的治疗
治疗方案的变迁 硼替佐米药物简介 规范化治疗----最大临床获益的保障
不良反应简介及PN的处理
多发性骨髓瘤治疗的里程碑
1996
1962 Melphalan-prednisone (MP) （美法仑+泼尼松） ASCT（自体干细胞移植） 2003