17药物的化学结构与药效的关系

（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后，pKa通常在7.0-8.5间， • 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用。
如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易 被代谢氧化，口服无效。
OH
OH
O
HO
睾酮
雌二醇
若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分别 制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代 谢而口服有效。
OH CH3
OH C CH
O
HO
甲睾酮
炔雌醇
（二）卤素
卤素是一强吸电子基团，可影响分子间 的电荷分布、增加脂溶性及延长药物作用时 间。 如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由 于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活 性增强。 O
O O2N C OCH2CH2N C2H5 C2H5
二、官能团对药效的影响
药物的药理作用主要依赖于其化学结构 的整体性，但某些特定官能团的变化可使 整个分子结构发生变化，从而改变理化性 质，进一步影响药物与受体的结合以及药 物在体内的转运、代谢，最终使药物的生 物活性改变。
（一）烃基
药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从 而增加稳定性。
（五）磺酸、羧酸、酯
• 磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离 度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减 弱，毒性降低。
•
羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸 成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与 受体的碱性基团结合，因而可使生物活性 增加。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂 类化合物进入人体内后，易在体内酶的作 用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这 一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物 的酸性，减少对胃肠道的刺激性。
• 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在 胃中吸收 –如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 ) • 碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离 也很少，在胃内易吸收
弱碱性药物在肠道中的吸收
• 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收
• 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 –如奎宁、麻黄碱
F 6 NH N N C2H5 COOH
（三）羟基和巯基
• 引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成 氢键，增加水溶性，改变生物活性。 • 巯基形成氢键能力比羟基低，引入巯基时， 脂溶性比相应的醇高，更易吸收。
（四）醚和硫醚
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能 吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性， 使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于 通过生物膜。
O Ar C X (CH2)n N
局部麻醉药
4 HN
1 SO2NH
磺胺类药物
C C N
拟肾上腺药物
OH Ar O (CH2)n CH CH2NHR
β-受体阻断药
ROCHN N O
S
CH3 CH3 COOH
青霉素类药物
基本结构可变部分的多少和可 变性的大小各不相同，有其结构的 专属性。各类药物基本结构的确定 有助于结构改造和新药设计。
O R1 R2 O
5
O NH OHH+ R1 R2 O NH N O
-
OOHH+ R1 R2 O N N O-
N H
O
第三节 药物的结构因素对药效的影响
一、药物的电子云密度分布 对药效的影响
不同元素的原子核对其核外电子的引力不 同而显示出电负性的差异。当电负性不同的 原子组成的化合物分子就存在着电子密度分 布不均匀的状态。
药物到达作用部位后，药物和受体 形成复合物，通过复合物的作用，产生 生理和生化变化。
二、药物的基本结构对药效的影响
4 HN
1 SO2NH
在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同的部分，称 为基本结构或 药效结构（pharmacophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如
• 电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性，
如苯佐卡因与咖啡因形成的电荷转移复合物。
• 电荷转移复合物的形成可增加药物溶解度，增 强药物与受体的结合作用。
O CH3 O C N CH3 N O O N C2H5
H3C N HN
苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物
4.金属螯合作用对药效的影响
• 螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属 离子通过离子键、共价键合配位键等形成的环状 化合物，通常为四、五、六元环，其中五元环最 稳定。 在生物系统中存在较多发挥作用的螯合物。 金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要 注意可能产生的不良反应。 含多羟基和氨基的四环素类药物易与Ca2+、 Mg2+、Al3+等形成稳定的螯合物。 目前，金属螯合物在抗肿瘤药物研究中较为活 跃，常见的为铂螯合物（顺铂）。
如将阿司匹林与对乙酰氨基酚制 成贝诺酯。
COOR OCOCH3 R = H R = 阿司匹林 NHCOCH3 贝诺酯
（六）酰胺
酰胺类药物易与生物大分子形成氢键， 增强与受体的结合能力，常显示结构特异 性。
如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛 素等均显示独特的生物活性。
S N O CH3 CH3 COOH
2.氢键对药效的影响
• 氢键是指药物分子中和C、N、F、O、S 等共价结合的H原子和具有孤对电子的O、 N、S、F、Cl等原子间形成的化学键。氢键 的键能较弱。 • 若药物分子内或分子间形成氢键，既影 响药物的理化性质（如溶解度、极性、酸 碱性），又影响药物的生物活性。
如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌 肉疼痛的治疗， 而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成分子 内氢键，能抑制细菌生长。
• •
药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、 -OH等极性基团时，将使水溶性增强。 如 在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数 下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数 下降。 • 反之，在药物中引入烃基、卤素原子、芳 环等往往使脂溶性增高。
三、解离度对药效的影响
第十七章
药物的化学结构和药效的关系
学习目标
1．掌握药物构效关系和基本结构的概念，药 物的理化性质对药效的影响。 2．理解结构特异性和结构非特异性药物的基 本概念，电子云密度、官能团、键和特性 和立体异构对药效的影响。
3．了解药物作用的体内靶点，药物发生药效 的体内过程，分子容积和原子间距离对药 效的影响。
药物和受体
受体是具有弹性三维结构的生物大 分子（其中主要为蛋白质），具识别 配体的能力 • 该类药物与受体的结构互补，可相 互结合成复合物
•
药物的基本结构与药效的关系
一、药物产生药效的决定因素
药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一 系列的过程。
药物 口服给药 胃肠道 吸 收 非胃肠道给药 血液 代谢 代谢物
离子化药物的吸收
• 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性 差（溴新斯的明，溴丙胺太林） • 消化道吸收差 • 不容易通过血脑屏障达到脑部，可减少对 中枢神经系统的不良反应。
解离常数影响生物活性
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时， 显示出镇静安眠作用
O H R O
5
NH N H O
巴比妥酸无活性
如局部麻醉药的基本结构对氨基苯甲酸 酯类
O R C OCH2CH2N C2H5 C2H5
若在苯环对位引入供电子基团氨基，得到 普鲁卡因，增加羰基的极性，药物与受体 结合更牢固，从而使作用时间延长；
.. H2N
O C OCH2CH2N
C2H5 C2H5
若引入吸电子基团，则减弱羰基的极性， 硝基苯甲酸酯与受体的结合比母体化合物 苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。
• 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能 部分离解 • 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 • 通常药物以分子型通过生物膜，在膜内的水 介质中解离成离子型，以离子型起作用。 • 故药物应有适宜的解离度
离子型不易通过细胞膜
（1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产 生静电引力，成为水合物 -----离子的水合作用将增大其体积，并且 使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成 的细胞膜
结构非特异性药物
• • 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药 • 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、 醚、烯烃等 • 影响作用: 脂水（气）分配系数
结构特异性药物
• 药理作用依赖于药物分子的特异的化 学结构 • 药理活性与化学结构的关系密切 • 药理作用与体内特定的受体的相互作 用有关
• 硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化 成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受 体结合能力以及作用强度因此有很大的不 同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜 基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原 成硫醚或氧化成砜都将失去活性。
H N CH3O N CH3 O S CH2 N CH3 OCH3
奥美拉唑
如果药物分子的电子云密度分布能与受体 的电子云密度分布呈互补状态，则有利于 产生静电引力，使药物与受体相互接近， 再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和 范德华力等相互结合形成受体复合物。
在药物结构中，引入各种极性官能团，改 变了药物的电子云密度分布，从而影响了 药物与受体的结合，产生了药效的变化。
ROCHN
用酰胺代替酯，生物活性一般无多大 改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部 麻醉作用和抗心律失常作用。
O O H2N N CH3 CH3
H2N O N H N CH3 CH3
普鲁卡因
普鲁卡因胺
三、键合特性对药效的影响
1.共价键
• 键能最大，药物和受体以共价键结合时， 形成不可逆复合物。 • 如有机磷酸酯类胆碱酯酶抑制剂，烷化剂 抗肿瘤作用。
第二节 药物的理化性质对药效的影响
• • • 溶解度 脂水分配系数 解离度
一、溶解度对药效的影响
体液和生物膜
• 水是生物系统的基本溶剂 –组织间液、血浆和细胞内液的实质都是水溶液 • 水溶性 –药物要在体液中转运，需要溶解在水中 • 脂溶性 –药物要通过脂质的生物膜 –生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜 等
药物口服吸收的示意
药物溶解度的大小可以用药物的脂水分配系数表示
二、脂水分配系数对药效的影响
脂水分配系数P是药物在互不混溶的非水相 （有机相）和水相中分配平衡后，在非水 相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。 即：
P=
P值的大小表示化合物脂溶性的 大小，P值越大，则脂溶性越高。 由于P的数值较大，常用其对数LgP 表示。
O
H
HO COOCH3
OCH3
水杨酸甲酯
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
对羟基苯甲酸甲酯
3.电荷转移复合物对药效的影响
• 电荷转移复合物（Charge Transfer Complexes， CTC）是在电子相对丰富的分 子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转 移发生键合形成的复合物。 • 小分子和小分子之间或小分子和大分子 之间，只要电子密度相互能供受，相应互 补，即可形成电荷转移复合物。