吉西他滨联合卡培他滨治疗耐药转移性乳腺癌的临床观察

吉西他滨联合卡培他滨治疗耐药转移性乳腺癌的临床观察摘要】目的观察吉西他滨(泽菲)联合卡培他滨(CAP)治疗蒽环类和紫杉类均耐药

的转移性乳腺癌的疗效和毒副反应。方法对既往用过蒽环类和紫杉类的转移性乳腺癌(MBC)患者采用吉西他滨(泽菲)1000 mg/m2, d1、d8,静滴;卡培他滨(CAP)2000mg/m2,分2次口服,d1～d14,每3周为1个周期。结果34例患者中,CR 3例, PR 13例, SD 10例, PD 8例,客观有效率为47%,中位生存期13. 2个月,中位无进展生存期9个月。最常见的毒副反应为骨髓抑制和手足综合征。结论吉西他滨联合卡培他滨(CAP)治疗蒽环类和(或)紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌有效率较高,有生存优势,毒副作用可耐受。

【关键词】乳腺肿瘤药物疗法吉西他滨卡培他滨

Clinical analysis of combination chemotherapy of gemcitabine and capecitabine on metastatic breast cancer.

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of gemcitabine (GEM) plus capecitabine in treatment of patients with metastatic breast cancer(MBC)previously treated with anthracycline and taxane-containing regimen. Methods Thirty-four patients were treated with gemcitabine(1 000 mg/m2) on days1.8 and capecitabine (2000 mg/m2)on days1－14 every 3 weeks up to amaximum of 6 cycles.Results Of the 34 patients qualified for efficacy analysis, the overall response rate was 47. 0%, including 3 case of CR, 13 cases of PR, 10 cases of SD and 8 cases of PD.The median time to progression was 9 months and median survival timewas 13.2 months.The predominant toxicitywas hematologic,with neutropenia and thrombocytopenia.Non-hematological toxicity was rarely severe.Conclusion The combination of gemcitabine and capecitabine provides a well-tolerated and active chemotherapy regimen for metastatic breast cancer.

【Key words】breast neoplasms drug therapy gemcitabine capecitabine

在我国,乳腺癌近年来发病率呈明显上升趋势,并已成为导致妇女死亡的主要之一。蒽环类和(或)紫杉类药物是治疗乳腺癌最重要的两类药物,由于在乳腺癌中的普遍使用,使得复发转移的晚期患者中产生耐药的病例越来越多,给进一步治疗带来困难。目前对蒽环类和(或)紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌,尚无公认的替代治疗方案[1],对于这部分患者如何进一步治疗是目前临床工作的难点之一。近年来,新药、新方案在晚期乳腺癌的临床应用研究取得令人鼓舞的成果,但如何合理的联合应用这些药物,使其发挥最大疗效并避免其毒副反应值得临床进一步研究。自2008年以来,我科采用卡培他滨(Xeloda,希罗达)联合吉西他滨（泽菲）治疗耐药晚期乳腺癌取得了较好的疗效,现报告总结如下。

1 材料与方法

1.1研究对象入选标准:①病理确诊为乳腺癌;②曾接受过蒽环类、紫杉类化疗的患者;③影像学检查或物理学检查诊断为晚期乳腺癌,病灶可测量;④临床资料完整,有随访记录;⑤治疗前1个月未接受放疗或化疗;⑥Karnofsky评分≥60,预计生存期在3个月以上;⑦血常规、肝肾功能、心电图检查均正常;⑧患者或家属在治疗前必须签署患者知情同意书。本研究入组患者共34例,均为女性。中位年龄54岁(28～70岁),Karnofaky评分≥60; 34例均为复治患者,均有可评价客观疗效的病灶;绝经前14例,绝经后20例; 均接受过蒽环类药及紫杉类治疗;肺转移14例,肝转移8例,软组织转移12例,淋巴结转移10例,单个和多个部位转移分别为12例与22例;雌激素受体阳性15例,阴性19例;。

1.2治疗方法卡培他滨（希罗达）每天剂量2 000mg/(m

2.d),d1～14口服,早晚2次。吉西他滨(泽菲,江苏豪森制药有限公司)1000mg/m2,溶于生理盐水150ml中,静脉滴入30min, d1、d8。3周为1个周期。应用吉西他滨前常规予5-羟色氨受体阻断剂预防消化道反应,化疗同时给予维生素B6100 mg口服,每日3次,预防和减轻手足综合症。每例患者至少进行≥2周期化疗,化疗2周期后评价疗效。

1.3疗效及毒副反应评价标准疗效评价按照RECIST实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。手足综合征不良反应按照Blum等[2]1999年

报道的分级标准分为Ⅰ度(麻木、感觉迟钝、感觉异常、无痛、肿胀或红斑但不影响正常活动),Ⅱ度(红斑伴有疼痛、肿胀或影响日常生活),Ⅲ度(脱皮、溃疡、灼热、严重疼痛或由任何

症状导致无法工作影响生活)。有效率为CR+PR;临床获益率为CR+PR+SD毒副反应按WHO标准,分为0～Ⅳ度,中位疾病进展时间为化疗开始到疾病进展的时间。无进展生存期:自开始制

定CR/PR/SD起至肿瘤出现复发或进展的时间。生存期:从化疗开始至死亡或末次随诊时间。

2结果

2.1 近期疗效在34例患者中,共完成136个周期化疗,中位化疗周期数为4(2～6个周期)个。CR3例,PR 13例,SD 10例,PD8例,RR为47.0%(16/34),临床获益率(CR+PR+SD)为

76.5%(26/34)。肺、肝、软组织和淋巴结转移的有效率分别为28•6%(4/14)、37.5%(3/8)、

50.0%(6/12)和30.0%(3/10)。不同转移部位亚组之间对GEM及CAP联合化疗效果有一定差异,

以软组织转移组的疗效最佳。由于各亚组病例相对较少,尚不能进行统计学分析,有待于进一

步探讨。

2.2毒副反应本研究中无化疗相关死亡病例,最常见的不良反应是消化道反应、骨髓抑

制和手足综合征。其中贫血、白细胞减少和血小板减少主要为Ⅰ、Ⅱ度,未见Ⅳ度贫血和白细

胞减少,2例发生Ⅳ度血小板减少。有9例(26•4%)患者出现了手足综合征,均为Ⅰ、Ⅱ度。其

他常见的不良反应为皮肤色素沉着、恶心、呕吐及腹泻,均为Ⅰ、Ⅱ度。

3讨论

对于蒽环类和紫杉类药物均耐药的转移性晚期乳腺癌患者,如果无禁忌症,临床仍需进行进

一步的化疗,临床上推荐应用的二线治疗药物有卡培他滨、去甲长春花碱和吉西他滨,且联合

治疗可能优于单药[3],但无标准的化疗方案。吉西他滨和卡培他滨分别有不同于蒽环类或紫杉类药物独特的作用机制,两药联合有协同作用。因此我们设计了国产吉西他滨联合希罗达方案

治疗晚期复发转移性乳腺癌并观察其疗效及毒性反应。

卡培他滨是一种口服氟嘧啶类药物,能模拟5-氟尿嘧啶(5-FU)的持续静脉滴入。并在肿瘤

内选择性激活,体内通过三重酶的生物活化作用在肿瘤组织中转化成5-FU发挥抗肿瘤作用。

肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的浓度较其他组织为高,因而卡培他滨具有靶向性杀伤肿瘤细胞的作用,在治疗MBC中具有高度活性。一个较大样本希罗达单药试验证实,希罗达对MBC治疗安全,有效率为35%,中位疾病进展时间和总生存时间分别为6.6和10.0个月[4]。对于蒽环类或紫杉醇类化疗失败的MBC希罗达单药二线有效率为18%～26%,并且在延长患者生存期方面较现在常用药物有明显优势。希罗达已成为目前治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌首选化疗

药物之一[5]。GEM是一种嘧啶类抗代谢药,主要杀伤DNA合成期(S期)的细胞,也可以阻止细

胞由G1期向S期进展。研究表明,GEM对晚期乳腺癌有较高的疗效[6.7]英国已批准GEM用于转移性乳腺癌的二线治疗,对复治的乳腺癌有效率为12%～29% ,且耐受性较好[8]。由于卡培

他滨和GEM的抗肿瘤机制不同,因此它们的不良反应不相互叠加,联合应用有较好的前景。国

外有研究报道, 两者联合用于乳腺癌的一线和二线治疗均有较好的疗效,不良反应可以耐受[9]。本研究采用卡培他滨联合GEM方案治疗对蒽环类和紫杉类药物均耐药的转移性晚期乳腺癌,

在可评估疗效的34例患者中,有效率达47.0%,中位TTP为6.1个月,中位生存期为16. 2个月,

与国外报道[8]的研究结果一致。主要不良反应是骨髓抑制和消化系统反应,未见明显的肝肾功能损害和心脏功能异常。以上结果表明,用吉西他滨联合卡培他滨方案治疗转移性晚期乳腺癌

患者,近期疗效较好,不良反应轻,患者均能耐受。

综上所述,国产吉西他滨联合卡培他滨方案治疗对蒽环类和紫杉类药物均耐药的转移性晚

期乳腺癌疗效确切,耐受性好,值得推广。

参考文献

[1]王涛,江泽飞,宋三泰,等.单药希罗达治疗复发转移性乳腺癌的疗效观察[J].中华肿瘤杂志, 2004, 26(6): 379.

[2]Blum J L,Jones S E,Buzdar A U,et al.Multicenter phaseⅡstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(2):485-493.

[3]徐兵河.蒽环类耐药性乳腺癌治疗策略[J].中华肿瘤杂志,2007, 29(4): 241-244.

[4]Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al. An open-label, multicenter study of

outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer[J]. Oncology,2007,72(1-2):51-57.

[5]Blum J L, Jones S E, Buzdar A U, et al. Multicenter phaseⅡtrail of Xeloda (capecitabine) in