液体制剂生产技术

按混悬剂的要求将药物 制成粉末状或颗粒状制 剂，临用前加水振摇即 迅速分散成混悬剂
哪些药物宜制成混悬剂
①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用
②药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 ③两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难 溶性化合物时 ④使药物产生缓释作用 毒剧药或剂量小的 药物不宜制成混悬 剂使用
（3）光学性质 具有丁铎尔效应
（4）动力学性质 有布朗运动。
1．分散法 机械分散法 胶溶法 超声分散法
2．凝聚法 物理凝聚法 化学凝聚法
分
散
法
机械分散法。常采用胶体磨进行制备。药物、分散介质 以及稳定剂从加料口处加入胶体磨中，胶体磨以 10000r/min转速高速旋转将药物粉碎成胶体粒子范围。 胶溶法。又称解胶法，系使新生的粗粒子重新分散成溶 胶粒子的方法。 超声分散法。用20000Hz以上超声波所产生的能量使粗 分散相粒子分散成溶胶剂的方法。
高分子溶液
胶体 溶液
溶胶（非均相）
乳状液（非均相）
＞100
混悬液（非均相）
＞500
常用溶媒
溶剂品种 水 主要特性 可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合 ，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类 、蛋白质等多种极性有机物。 应用及注意事项 最常用。易水解、霉变，不 宜久贮。应注意药物的稳定 性及配伍禁忌。
液体制剂的含义
①分散度大、吸收 快、作用迅速；②易 控制药物浓度，可减 少固体药物口服后由 于局部浓度过高而引 起的胃肠道刺激性； ③便于分剂量和服用
稳定性较差， 贮藏、运输不方便
液体制剂的特点
分散体系类型
溶液剂
粒径（nm） 特征
＜1 真溶液；热力学稳定；扩散快，能 透过滤纸和某些半透膜 真溶液；热力学稳定；扩散慢，能 透过滤纸但不能透过半透膜 1～l00 胶体溶液；热力学不稳定；扩散慢， 能透过滤纸但不能透过半透膜 热力学不稳定；扩散很慢或不扩散， 显微镜下可见 热力学和动力学不稳定；扩散很慢 或不扩散，显微镜下可见
第三节
胶体溶液型液体制剂生产技术
一、知识准备 二、胶体溶液型液体制剂生产技术 三、典型品种举例
含义
胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物
或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。
高分子溶液剂:
高分子化合物溶解于 溶剂中制成的均匀分散的 液体药剂。以水为溶剂者， 称亲水胶体溶液。 溶胶剂: 固体药物微细粒子 （1～100nm）分散在水中 形成的非均匀分散的液体 药剂，又称疏水胶体溶液。
难溶性药物当加入第三 种物质时，能够↑药物 在水中的溶解度而不降 低其生物活性，称助溶， 第三种物质称助溶剂。
第二节
一、知识准备
真溶液型液体制剂生产技术
二、真溶液型液体制剂生产技术 三、典型品种举例
真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在1nm以下） 状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制 剂，属于均匀分散系。
液体制剂生产技术
第一节 知识准备
一、液体制剂的含义与特点 二、液体制剂的分类 三、常用溶媒 四、增加药物溶解度的方法 五、常用附加剂
液体制剂系指药物在一定 条件下，以不同的分散方 式和不同的分散程度分散 于分散介质中所形成的液 体分散体系。
分散方式（溶解、溶解、 胶溶、乳化、混悬等） 分散程度（离子、分子、 胶粒、液滴、微粒或其混 合形式等）
复方硫黄洗剂
【处方】硫酸锌30g 沉降硫30g 樟脑醑250ml 甘油 100ml 羧甲基纤维素钠5g 蒸馏水适量 共制1000ml 【制法】取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状 ；另取沉降硫分次加入甘油研磨细腻后，与前者混合。再 取硫酸锌溶于200ml蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上 述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加 蒸馏水至1000毫升，搅匀，即得。
油溶性染料
外相染色
乳化剂的种类、要求与选择
乳化剂的基本要求 具有较强的乳化能力； 一定的生理适应能力，无毒，无刺激性； 可以口服、外用或注射给药； 受各种因素的影响小，稳定性好。
乳化剂的种类
天然乳化剂 表面活性剂类 固体粉末类 辅助乳化剂
天然乳化剂 性 质
宜新鲜配制或加入 适宜防腐剂
多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形 成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳 剂的稳定性。
难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的
药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；
液体药物及挥发性药物应最后加入；
溶剂应通过滤器加至全量。
2．稀释法 是将高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液加 溶剂稀释到治疗浓度范围内的方法。本法适用于浓溶液或 易溶性药物的浓贮备液等原料。 3．化学反应法 是利用化学反应制备溶液的方法。本法 适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况、如氢氧化 钙溶液可用其化学纯品溶解于水制备，也可用氧化钙与水 经化学反应制得。 4．水蒸气蒸馏法 取含挥发性成分的中药材一定量，适 当粉碎后，置蒸馏器中，加适量的蒸馏水浸泡一定时间后 通入水蒸气蒸馏。至蒸馏液达到规定量。一般约为药材重 的6～10倍，除去过量未溶解的挥发油，必要时滤过澄清 ，使成澄明溶液。
分子状态分散 均相分散体系 热力学稳定
固体微粒 非均相分散体系 热力学不稳定
高分子溶液剂的制备
均要经过 溶胀过程
溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的 空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果 使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过 程称有限溶胀。
静置 即可
由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子 化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程 继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成 需搅拌 或加热 高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。
亲水胶体溶液的制备
1．粉末状原料 取所需水量的1/2～3/4，置于大口盛器 内，将原料撒在水面上，令其充分吸水膨胀，最后略加振 摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内，先加少 量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇使溶。
2．片状、块状原料 先使成细粒，加少量水放置，令其 充分吸水膨胀，然后加足热水，并加热使溶（如明胶、琼 脂等）。
聚乙二 醇类
增加药物溶解度的方法 1．制成可溶性盐类
2．引入亲水基团
3．使用混合溶剂
4．加入助溶剂
5．加入增溶剂
1．制成可溶性盐类
药物分子中若含有酸性 或碱性基团，则可用碱 或酸与其成盐，使成为 离子型极性化合物而增 溶。
2．引入亲水基团
将亲水基团引入难溶性 药物分子中可增加在水 中的溶解度。
2．渗透压
较高
3．黏度与分子量 高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。 4．稳定性 主要取决于水化作用和荷电。
影响 因素
溶胶剂的性质
向溶胶剂中加入一定 浓度的亲水性高分子 溶液，可使溶胶剂具 有亲水胶体的性质而 增加稳定性，这种胶 体称为保护胶体。
（1）双电层结构和稳定性
（2）电学性质 具有电泳现象。
可供内服，但常用于外用液 体制剂。
二甲基亚砜 （DMSO）
主要用于皮肤科药剂，但对 皮肤有轻度刺激性。孕妇禁 用。
常用溶媒
溶剂品 种 乙醇 主要特性 可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶 解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％ 以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物 的水解。 应用及注意事项 为常用溶剂。本身具有一定药 理作用，与水混合时可产生热 效应和体积效应。
甘油
味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混 合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。 对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含 水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性 ；30％以上可防腐。 无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇 、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广， 有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗 透。
3．使用混合溶剂
当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时， 药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中 的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂 称为潜溶剂。
4．使用助溶剂 常用的助溶剂： ①某些有机酸及其钠盐， 如苯甲酸钠、水杨酸钠等； ②酰胺化合物， 如乌拉坦、乙酰胺等； ③某些无机化合物， 如碘化钾、氯化钠等
凝 聚
法
物理凝聚法：通过改变分散介质的性质使溶解的 药物凝聚成为溶胶的方法。 化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解 等化学反应制备溶胶的方法。
第四节
混悬型液体制剂生产技术
一、知识准备 二、混悬型液体制剂生产技术 三、典型品种举例
混悬剂
难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质 中形成的非均匀分散的液体制剂。 粒度：0.5～10 m 分散介质：水、植物油 热力学不稳定 动力学不稳定 非均匀分散体系 液体混悬剂和干混悬剂
丙二醇
药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度 内服及肌内注射用药的溶剂。 小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能 因辛辣味及价格较贵，口服应 溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水 用受到一定限制。 解。 常用低聚合度的PEG 300～600等。可与水、乙 醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无 机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一 定的稳定作用，兼具保湿作用。 常用于外用液体制剂，如搽剂 等。
高分子溶液剂的性质
1．荷电性
+ + + + --- + -阿拉伯胶- + ---+ + + +
因结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染 料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等） 、血浆蛋白等。 Nhomakorabea注意
关键：使混悬微粒具有 适当的分散度且粒度均 匀，以减小微粒的沉降 速度。