免疫系统和表观遗传学调控(精)

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同一克隆淋巴细胞表面抗原受 体的特异性相同,但单一的NK细 胞表面却可表达针对不同配体 (MHC I类的分子)的多种受体 组合。有研究发现,这种差异和 NK细胞多个KR基因去甲基化有关。
细胞因子IL-2是T细胞激活的 关键因素。初始T细胞中,IL-2 基因因启动子区DNA甲基化而 处于静息状态。当T细胞得到激 活信号后20min,DNA开始去 甲基化,并发生染色质重塑, IL-2基因激活,细胞进入分裂 周期。
TCR重组基因的选择:众多 TCR基因中TCR基因中TCRγ 基因可先发生重组,其中有IL7的参与。IL-7受体可激活 Stat5,Stat5再结合辅助激活 因子CBP等,由后者连接Jγ 基 因启动子,开启TCRγ 的重排 和表达。
MHC基因的表达:MHC Ⅱ类基因以及其他参 与抗原加工递呈的基因如TAP、LMP和DM的 转录,受控于Ⅱ类反式激活蛋白(CⅡTA)参 与Ⅱ类基因染色质重塑,该基因的突变往往导 致Ⅱ类分子表达失效,引起裸淋巴细胞综合症。 有意义的是,CⅡTA基因本身的转录涉及四个 独立的启动子区(PI~PⅣ),这些区段中 DNA的甲基化程度又直接制约CⅡTA基因的活 性。例如树突状细胞和滋养层细胞Ⅱ类分子的 表达由CⅡTA基因启动子DNA的甲基化状态所 决定。另外,新近发现与CⅡTA相近处还有一 个称为座位调控区(LCR)的结构,可诱导组 蛋白乙酰化并招募RNA聚合酶,从表观遗传学 的角度制约Ⅱ类基因的表达。
表观遗传学推出了许多新的概念, 如组蛋白密码、细胞性记忆、表观型 的可遗传性,以及基因的条件性静息 和激活等,并为免疫学研究开拓了新 的领域。应该说,表观遗传学调控并 不具有抗原特异性,但其作用的靶点, 却可以是特定细胞类型的特定基因座 位,及其在特定时空下的表现,这反 映了另一种层次的调节途径,也许会 有助于发展新型免疫干预手段。
染色质重塑(remodeling)指染色质位置和结构的变化。主 要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压 缩,从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件,为反式作用 蛋白(转录因子)与之结合提供了一种称为可接近性 (accesibility)的状态。这一过程由两类结构介导:ATP依赖 型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改 变核小体构型;后者对核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化 其中还有I型DNA酶(DNase I)超敏性的改变。 通常,DNA甲基化、组蛋白甲基化和染色质的压缩状态和 DNA的不可接近性,以及基因处于抑制和静息状态相关;而 DNA的去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质压缩状态的开启, 则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着,不用改 变基因本身的结构,而是改变基因转录的微环境条件就可以左右 基因的活性:或者令其静息(silencing),或者使其激活。
表观遗传学涉及的机制 表观遗传学调控的免疫学意义
T亚群分化和相应细胞因子的表达调控 表观遗传学调控和转录辅助激活因子
结Hale Waihona Puke Baidu

DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重 塑 DNA甲基化由DNA甲基转移酶 Dnmtl催化,通常发生在双核苷酸 CpG中的胞嘧啶,构成甲基化的CpG。 DNA甲基化及去甲基化,再加上组蛋 白修饰,直接制约基因的活化状态。 组蛋白可以共价修饰而发生乙酰化、 甲基化和磷酸化,由此构成多种多样 的组蛋白密码。
DNA酶高敏性的诱导:从起始期到定向 期,IL-4基因座位附近的DNase I高敏感 性座位(称为DH座位)由3个增加到10 个,特别出现在两个保守性非编码序列 CNS-2和CNS-2中,这意味着DNA去甲 基化区域扩大。由此引起启动子区另一个 高敏感座位3’端VA的出现,其功能相当于 一个IL-4基因的增强子,可以和进入急性 转录期的GATA3和NF-AT结合,推动IL4基因的转录。这里,没有表观遗传学关 于DNA高敏感座位的调节,转录因子 GATA-3和NFAT不能有效的发挥作用。
等位基因重排可抑制同一座位另一 个等位基因的重排,保证了淋巴细胞伯 单一特异性,称为等位相斥。就表观遗 传学机制而言,某一基因一旦去甲基化, 即可诱导重排而使其成为细胞所表达的 单一等位基因。已确定成熟B细胞启用 这一机制使Igκ 早于Igλ 进行转录表达。 现时,等位相斥及表观遗传学调控研究, 已进一步扩展到呈现多态性的细胞因子 编码基因,包括IL-2和IL-4。
本读书报告是摘自于《现代免疫学》 2004年第1期 ,作者是上海第二医科大 学、上海市免疫学研究所的周光炎,本文 主要是论述生物遗传学的一个新的科学前 沿领域——免疫系统和表现遗传学调控。
表观遗传学(epigenetics)研究转录前基 因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响, 这种修饰可通过细胞分裂和增值周期进行传递。 表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿, 在功能基因组时代尤其如此。免疫系统被认为 是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型, 而且免疫细胞的分化及功能表达和表观遗传学 的联系甚密,无疑使这一交叉领域的发展一开 始就置身于一片沃土之中。为此,本文对表观 遗传学的免疫学意义作一简介,侧面重于T细胞 分化特别是Th1、Th2及相关细胞因子基因表达 中的表观遗传学调控。
T
monoallelic
TCR和BCR的表达需发生V-(D)-J 基因片段的重排,重排有赖重组酶与基 因座位两侧的DNA重组信号序列(RSS) 相接合。因而染色质的可接近性及相应 的核小体重塑等表观遗传学变化显得十 分重要。而且核小体的装配和DNA甲基 化如果危及编码重组酶的重组激活基因 (Rag),也将影响基因重排,干扰抗 原受体基因的表达。
Th1和Th2的分化受细胞外环境因素和细胞 内遗传因素影响,包括APC特性、抗原的结 构和剂量、共刺激分子、MHC背景、细胞因 子等。当把内外因素整合起来,发现细胞因 子的表达及其表观遗传学的调控起主要作用。 1、细胞因子基因表达的三个时相
2、IL-4基因表达的表观遗传学调控
起始期:主要事件是抗原和 TCR的结合、共刺激信号的参 与、细胞因子IL-12和IL-4与 相应受体IL-12R和IL-4R的结 合,以及受体相关转录因子 Stat4和Stat6的激活。
γδ T细胞和αβ T细胞的顺序分化、 双阴性αβ T细胞向CD4或CD8T细胞 的分化,以及CD4阳性效应T亚群的 分化皆涉及选择何种基因何时顺序转 录的问题。通常,被选择出来先行表 达的基因(如TCRβ 早于TCRα )总是 首先出现表观遗传学的改变,包括 DNA去甲基化、组蛋白的乙酰化和 DNase I超敏性的诱导。
细胞因子基因的表达:CⅡTA虽以调 控Ⅱ类基因而得名,它作为辅助激活 因子尚有多种功能,其中之一是调控 Th1/Th2相关细胞因子基因的转录表 达。Sisk等曾报告,IL-4基因转录中 NF-AT需要和辅助激活因子CBP结合 需用发挥作用。但CⅡTA可以竞争性 地和CBP结合,造成没有足够的CBP 通过NF-AT参与IL-4的转录,抑制了 Th2的分化。
定型期:下列亚群特异性转录因子开始激活并 发挥作用。对Th1是T-bet(以及ERM);对Th2 是GATA3(以及c-maf)。结果,已分化的亚 群表型特征通过细胞扩增得以稳定地保持和遗 传。例如对Th1,一旦IFN-γ 表达而IL-4基因处于 静息状态,则新产生的Th1细胞和所有的子代细 胞一直维持这一格局,形成一种细胞性记忆 (cell memory)现象。需要提及的是,T细胞 的定向分化需要亚群特异性转录因子持续地高 表达,因而GATA3和T-bet都可形成自我激活 的反馈调节环路。这一调节环路,不仅针对自 身,还针对其它亚群特异性转录因子,由此构 成一个动态的调节网络。
免疫学中表观遗传学调控所发挥的 影响,波及基因、细胞和应答等不同 的水平。
1 ) 抗 原 受 体 基 因 的 表 达 5
2 3 4 NK ) 淋 巴 细 胞 的 发 育 和 分 化 ) (等 位 相 斥 和 单 )一 的等 选位 择基 因 ) 细 胞 受 体 表 达 的 多 样 性
) 细 胞 激 活
组蛋白乙酰化和染色质重塑:在DNase I高敏 性增加的同时,组蛋白发生乙酰化,由此引发 两个变化,一是DNA的构型开始松解,转录 因子得以和核小体中相应的顺式激活部位结合; 二是转录因子NF-AT和Stat6可招募一类能与 之结合的反式激活因子如CBP。后面将要提高, CBP不仅参与启动基因转录,还进一步引起组 蛋白的乙酰化。这一切,推动了Th2的分化。 DNA去甲基化:静息基因往往坐落在高度 甲基化的DNA异染色质区段,因为DNA甲基 化招募甲基化CpG结合蛋白如McCP2,后者 的作用是聚集抑制因子SIN3-HDAC复合体。 因而,Th2的分化往往伴有IL-4基因的去甲基 化。去甲基化主要发生在定型期而非起始期。
急性转录期:特点是需要抗原对已分化的 细胞再次进行激发。起关键作用的是抗原 诱导的转录因子如NF-AT和AP-1。诱导表 达后的NF-AT在各种细胞中含量相似,但 它的结合往往采取细胞亚型专一的方式, 即Th1中和IFN-γ 基因启动子区结合,Th2 中和IL-4启动子区结合。结果,对Th1和 Th2细胞,IFN-γ 和IL-4基因的转录分别再 次被诱导。此时不再需要共刺激因子和相 应细胞因子受体提供信号。
自身免疫病:该类疾病涉及自身反应性淋 巴细胞的激活,并可伴有某些功能性亚群 (如Th1)的极化,由此开启各种基因表 达的表观遗传学调控,包括辅助激活因子 的参与。一个典型的例子是B细胞的OBF1,这是前B细胞向未成熟B细胞发育中参 与基因转录的辅助激活因子,一旦缺失, 可以使Aiolos小鼠SLE样症状发生逆转, 不再出现抗双链DNA抗体和免疫复合物 介导的肾小球肾炎。这种戏剧性的效果, 凸现表观遗传学在自身免疫发病机制研究 中的意义。甚至有人提出SLE是一类抗原 驱动的表观遗传学疾病。
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