计算表观遗传学的兴起与发展

data
1,749 CpG islands in the human fibroblasts (in vitro) 2,839 human DNA methylation patterns across several tissues（MethDB)
Bock et al. (2006)
Das et al. (2006) Fang et. al. (2006) MethCGI
CpG_MI 具有最高的预测精度
CpG_MI 预测的人类功能CpG岛的基因组分布
组蛋白修饰和CpG岛的关系
发现了六种组蛋白甲基化修饰和十种组蛋白乙酰化修饰在CpG岛显著富 集，两种甲基化修饰在CpG岛区域显著缺失（H3K9me3 和 H3K9me2）
识别哺乳动物CpG 岛
六种哺乳动物中随机片段中的相邻CpG二核苷酸的累积互信息的分布，发现它们的 分布满足指数分布，并且分布具有一致性，由此把CpG_MI 推广到其它哺乳动物上。
• 原理：基于CpG二核苷酸甲基化的缺失，利 用Chip-seq试验测得低甲基化的区域。
• 实验限制：CpG岛具有组织特异性，细胞类 型的特异性，识别的CpG岛数目少。
基于互信息识别哺乳动物的功能CpG岛
基于互信息研究CpG岛和CpG聚类中相邻CpG的 相互作用的程度的分布
研究的CpG岛和CpG聚类中相邻的CpG的累积 互信息定量的区分CpG岛和CpG聚类
2002 Ponger and Mouchiroud
2006 Hackenberg and Jones CGI: %G+C > 55% CpG ratio > 0.65
2006 Hackenberg and Jones CGI: %G+C > 55% CpG ratio > 0.65
(1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变
表观遗传学领域全球论文发表
三大有影响杂志发表的表观遗传学相关论文
这一专题围绕目前表观遗传学研究的热点展开了讨论，为表观遗传学 领域研究拓宽了视野。目前表观遗传学的研究热点是在发育和疾病发 生过程中，基因表达相关的染色质和染色体结构对表观遗传学机制的 影响，并且对表观遗传学进行更深入的定义。
Computational Epigenetics
计算表观遗传学当前及未来的朝向
预测的角度研究表观遗传现象

应用生物信息学工具建立遗传与表观遗传调控
网络

表观遗传数据库

建立在表观遗传机制基础的功能基因组及比较
基因组研究
二、 计算表观遗传学研究现状 1. 2. 3. 4. DNA甲基化的预测 组蛋白修饰的高通量分析 核小体定位的研究 印记基因的预测
DNA 甲基化的检测方法
Daniel Zilberman1 and Steven Henikoff Development 134, 3959-3965 (2007) Genome-wide analysis of DNA methylation patterns
目标：确定DNA甲基化位点 在人类基因组中的分布与频 率methylation variable positions (MVP) http://www.epigenome.org/
甲基化预测
CpG 岛 甲基化模式的预测
CpG位点 甲基化模式的预测
Models for predicting DNA methylation of CGI
Reference
Feltus et al. （2003） Bhasin et al. （2005）
Predictive model
The first method for predicting methylation status of CpG islands Methylator: SVM-based prediction tool.Predict the methylation status of a single CpG
2007 Christoph Bock et, al.
PLoS Computational Biology | www.ploscompbiol.org
June 2007 | Volume 3 | Issue 1055 6
2008 Ye Sujuan et, al.
实验方法识别CpG岛
全基因组范围tDMRs的鉴别和分析的整合资源
对人组织特异差异甲基化区域（tDMRs）做了基因组范围 的研究，本资源是迄今所有物种中DNA甲基化的数据集最大的。 人类13个正常体细胞组织，胎盘，精子及ENCODE使用的 GM06990永生化细胞系。 • 使用最新开发的可视化工具，所有数据都可以整合入 Ensembl基因组浏览器，也是第一个整合进基因组浏览器 的全基因组DNA甲基化数据。我们开发的整合系统包括最 新开发的甲基化分析的贝叶斯工具（Batman），它能从 MeDIP估计甲基化的绝对值。 • A Bayesian deconvolution strategy for immunoprecipitation-based DNA methylome analysis. Nat. Biotechnol. 2008.
3,072 methylated and 2,565 unmethylated domains selected from the genomewide DNA methylation profiles of normal human brain DNA.
Predict the methylation status of CpG islands. 918 DNA attributes from local genomic regions
800bp regions centered on a CpG dinucleotide CpG islands
132 CpG islands on Chromosome 21 from human lymphocytes
源自文库
1. DNA的甲基化的预测
DNA甲基化影响转录的机制
CpG岛的预测
CpG 岛的定义
在基因的末端通常存在一些富含双核苷酸“CG”的区域，称为“CpG 岛”，或HTF岛（ HpaII tiny fragments-islands）。该序列与基因
转录活性有关。主要位于基因的启动子和第一外显子区域。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且 总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为 100—1000 bp 左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％ 的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类 基因组 CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛，
(1) 不同组织、细胞 (2) 不同发育阶段 (3) 正常细胞 vs. 癌 症、疾病细胞
系统研究DNA甲基化在胚胎发育， 基因印记，肿瘤发生中的作用
人类表观基因组计划的第一个结果
此次结果主要来自43个样品中，12个不同组织和细胞中的 3条染色体，迄今为止该项计划已经研究了2500多个不同的 基因组loci，发现其中21%的loci至少在一个组织中是不同 甲基化的。
2002 Takai and Jones CGI: CGI length >500bp %G+C > 55% CpG ratio > 0.65 Successfully exclude Alu repeats from CGIs
Daiya Takai* and Peter A. Jones PNAS March 19, 2002 vol. 99 no. 6
遗传编码信息：
表观遗传学信息：
提供生命必需 蛋白质的模板
何时、何地、 以何种方式 整合 去应用遗传信息
生物信息学工具
计 算 表 观 遗 传 学
应用及开发生物信息学方法（数据挖掘，统计 学习，模式识别等）解决生物医学相关的表观 遗传学问题。
内容大纲
一 、计算表观遗传学概况 二、 计算表观遗传学研究现状 1. DNA甲基化的预测 2. 组蛋白修饰的高通量分析 3. 核小体定位的研究 4. 印记基因的预测 三、 计算表观遗传学展望
平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应 关系。
Computational prediction of CGIs
1987 Gardiner-Garden et al.
First large-scale computational analysis of CGIs CGI: CGI length >200bp %G+C > 50% (observed/expected) CpG ratio > 0.6
一 、计算表观遗传学概况
一
基因型 (Genotype) -> 表型 (Phenotype)
表观遗传(epigenetic
inheritance)： 通过有丝分裂或减数分
裂来传递非DNA序列信息的现象。
表观遗传学(epigenetics)：则是研究不涉及DNA序列改变的
基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因 演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
计算表观遗传学的兴起与发展
---生物信息学与表观遗传学的整合
哈尔滨医科大学 生物信息科学与技术学院 系统生物学教研室 2010/06
张
岩
yanyou1225@yahoo.com.cn
经典遗传和表观遗传是一个事物（遗传）的两个 方面，既相互区别又相互依存而构成一个整体， 这样人类基因组就含有两类信息。
NATURE GENETICS | VOLUME 38 | NUMBER 12 | DECEMBER 2006
生物信息学构架了基因组学与表观基因组学的桥梁
Adele Murrell, Vardhman K. Rakyan and Stephan Beck From genome to epigenome Human Molecular Genetics, 2005, Vol. 14, Review Issue 1
Results-R-DMRs区分成体组织与癌症 组织
• 进一步，我们通过R-DMRs做了一个非监督聚类 分析，来研究这些区域中的甲基化在多大程度 上区分正常的脑、肝和脾（图）。 • 值得注意的是：这三种组织被完全正确分类， 表明：在重编程发生甲基化改变的位点能够正 常的区分三类不同的组织。 • 不仅如此，R-DMRs能够从结肠癌中区分大部分 的正常结肠组织（图）。 • 作为一个重要的检验，从CHARM芯片中随机取 4401个区域，这些区域与R-DMRs有相同的长度 和数量，重复1000次，都不能正确分类三种组 织。结肠癌与正常组织中也得到了相同的结果。
DNA-methylation pattern in human
43.7%
13.3%
14.3%
22.5%
Eckhardt et al. Nat Gen. (2007)
差异甲基化
Results- iPS与ES
Results-数据证实
• 我们通过两种方法证实这些数据。 • 第一：我们通过重亚硫酸盐测定9个DMRs，每 个DMR测定2-6个CpG位点，来验证通过CHARM测 得的甲基化结果；结果证实了由CHARM得到的 差异甲基化数据(图)。 • 第二：我们通过芯片来进行全局的基因表达分 析。结果发现:在TSS500bp范围内的R-DMRs的 差异甲基化与其相应基因的差异表达之间有很 强的负相关：超高甲基化和超低甲基化的区域 的p均<0.001.这种关系对TSS1kb范围内的RDMRs仍存在，对超高甲基化和超低甲基化DMRs 的p值分别为0.01和<0.001（图）. • 同时，这种关系在处于CpG岛边缘的DMRs中得 到增强。
表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用 遗传信息 (1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码 (Histone code)
个体间组织特异的DNA甲基化和表观遗传的不均一性
Toward a human epigenome
Romulo M Brena, Tim H-M Huang & Christoph Plass