(中科院)药物设计之先导化合物
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选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导 结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R N
R NH
HN + NH
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
百度文库
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
O
N H
O
O
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物视 为外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利于排出。 生物转化的大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化。 经生物转化作用产生药理作用更强的代谢产物可作为先 导化合物，甚至直接作为新药。
先导化合物的产生
产生途径 • 天然生物活性物质 • 以生物化学为基础发现先导物 • 基于临床副作用观察产生的先导物 • 基于生物转化发现先导物 • 药物合成的中间体作为先导物 • 组合化学的方法产生先导物 • 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 • 反义核苷酸 • 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
以生物化学为基础发现先导物
• 以生物大分子或复合物为靶点
• 酶抑制剂 enzyme inhibitors • 受体激动剂、拮抗剂 • 离子通道阻断剂、开放剂
• 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很 难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察或者 应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。另一 方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体， 酶或者其他生物大分子，临床作用的药物很难只向 靶组织作特异性分布并与受体作用，导致在用药时 出现副作用等不良反应。通过对副作用的密切观察 和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新药 的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药 的先导物。
抗疟药环氯胍
NH NH Cl NHCNHCNHCH(CH3)2 氯胍 Proguanil
Cl H 2N N N N H 3C CH3 NH2
环氯胍 Cycloguanil
H 2N N Cl N N C 2H 5 乙胺嘧啶 Pyrimethamine NH2
在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段， 时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是 先导物甚至是药物的主要来源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO
O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的 优化。先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到 的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是可实用的优良药物，可能 由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或者毒性较大等缺 点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰 和改造，是非常重要的。
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
c
80%
3% 40% favoring form
6.25
favoring form
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
H 3C HN
NH2 H 2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是 由药物的化学结构所决定的。构建药物的化学结构是创建新药的起始点 和主要组成部分。药物分子设计是实现新药研制的主要途径和手段。所 谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理 活性的新化学实体的分子操作。
概述
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R N
R NH
HN + NH
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
百度文库
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
O
N H
O
O
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物视 为外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利于排出。 生物转化的大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化。 经生物转化作用产生药理作用更强的代谢产物可作为先 导化合物，甚至直接作为新药。
先导化合物的产生
产生途径 • 天然生物活性物质 • 以生物化学为基础发现先导物 • 基于临床副作用观察产生的先导物 • 基于生物转化发现先导物 • 药物合成的中间体作为先导物 • 组合化学的方法产生先导物 • 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 • 反义核苷酸 • 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
以生物化学为基础发现先导物
• 以生物大分子或复合物为靶点
• 酶抑制剂 enzyme inhibitors • 受体激动剂、拮抗剂 • 离子通道阻断剂、开放剂
• 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很 难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察或者 应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。另一 方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体， 酶或者其他生物大分子，临床作用的药物很难只向 靶组织作特异性分布并与受体作用，导致在用药时 出现副作用等不良反应。通过对副作用的密切观察 和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新药 的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药 的先导物。
抗疟药环氯胍
NH NH Cl NHCNHCNHCH(CH3)2 氯胍 Proguanil
Cl H 2N N N N H 3C CH3 NH2
环氯胍 Cycloguanil
H 2N N Cl N N C 2H 5 乙胺嘧啶 Pyrimethamine NH2
在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段， 时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是 先导物甚至是药物的主要来源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO
O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的 优化。先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到 的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是可实用的优良药物，可能 由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或者毒性较大等缺 点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰 和改造，是非常重要的。
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
c
80%
3% 40% favoring form
6.25
favoring form
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
H 3C HN
NH2 H 2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是 由药物的化学结构所决定的。构建药物的化学结构是创建新药的起始点 和主要组成部分。药物分子设计是实现新药研制的主要途径和手段。所 谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理 活性的新化学实体的分子操作。
概述