抗病毒药物的副作用及其处理

横断面研究，脂肪营养不良综合症的患 病率估计在30%到50%之间。 常见于联用核苷类似物和蛋白酶抑制剂 治疗的患者，核苷类似物中与脂肪萎缩 关系最为密切的是齐多夫定和司他夫定。
脂肪营养不良综合症


代谢的变化包括外周和肝脏的胰岛素抵 抗，糖耐量受损，2型糖尿病，高甘油 三脂血症，高胆固醇血症，游离脂肪酸 （FFA）升高，以及高密度蛋白降低。 胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率 为20—50%。
抗病毒治疗后出现的异常
1级（轻 2级 度） （中 度） 2.5~5 ALT或AST(正 1~2.5 常值上限的 倍数） 1.5~2 TBIL（正常 1~1.5 .5 值上限的倍 数） 肝毒性分级 3级 （重 度） 5~10 4级（潜 在生命 威胁） ﹥10
2.5~ ﹥5 5
抗病毒治疗后出现肝毒性的处理 原则
高脂血症的治疗


在HAART过程中可以小心使用阿伐他汀 （Sortis.），氟伐他丁（Pravasin.），但是 洛伐他丁（Mevinacor.）和辛伐他汀（Zocor.） 因他们对Pis可能有相互作用，故应避免使用。 纤维酸类似物例如吉非贝齐或非诺贝特对降 低甘油三酯特别有效，在严重高甘油三酯血 症患者（1000mg／dl）应考虑应用。
肝毒性3级
肝毒性4级
抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因

一是HBV的清除，3TC抗病毒治疗的成 功反应，肝脏损伤得到改善； 二是在治疗过程中HBV复制活跃，出现 耐药，肝脏疾病进展； 三是药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的 疾病进展； 四是其他原因，如合并其他肝炎病毒， 代谢失调，乳酸中毒等。
耐药的发生
肝毒性1级或2 级 查找肝功能损害原因（如HAV,HBV,HCV,HEV,中医， 草药，是否服用阿扎那韦（ATV）以及其他药物 相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临 床观察。 查找肝功能损害原因（如HAV,HBV,HCV,HEV,中医， 草药，是否服用阿扎那韦（ATV）以及其他药物 相互作用），可以考虑停用抗病毒药物，保肝治 疗。 停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理。
使用NVP注意事项


基线CD4+T淋巴细胞≥400mm3的男性，基线CD4+T 淋巴细胞计数≥250mm3的女性，NVP会增加肝毒性 的危险，并通常会出现在开始治疗后16周以内，因 此对上诉两者患者应避免使用。女性患者如果即将使 用NVP，建议推迟到CD4+T淋巴细胞下降至＜250／ mm3再开始治疗。 对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避免同时 使用NVP。 对过去6个月使用过单剂量NVP进行母婴阻断的妇女， 开始新的抗病毒治疗是应避免使用NVP。
无血管性坏死

如果首次出现臀部疼痛都应密切检。甚 至中密度骨或关节疼痛的患者也应早进 行MRI检查，因此比常规X线检查敏感 得多。早起诊断和治疗可缓解患者疼痛， 避免造成活动障碍和外科手术。
骨量减少／骨质疏松


骨密度降低，介于-1到-2.5标准差（SD） 值示骨量减少，来自百度文库2.5SD以上者是骨质疏 松 骨量减少和骨质疏松常常没有症状，骨 质疏松主要发生于椎骨，手臂和髋部次 之。
出血事件增加

伴有血友病A或B的HIV患者应用蛋白酶 抑制剂治疗后数周，其关节内和软组织 自发出血情况增加。
过敏反应


所有非核苷类逆转录酶抑制剂及核苷类 似物，阿巴卡韦和蛋白酶抑制剂，安泼 那韦，阿扎那韦，替拉那伟和darunavir 都可发生。 不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIS
乳酸酸中毒
血液系统改变


HIV感染本身可导致血细胞减少。 抗病毒药物（特别是齐多夫定）引起骨 髓抑制，出现在治疗的前3个月。 白细胞减少也可发生于应用茚地那韦， 阿巴卡韦和替诺福韦患者。
AZT使用注意事项

AZT仅用于血红蛋白（Hb）高于90g／L 的患者；对贫血患者（Hb）≤90g／L, 或者基线时中性粒细胞低于 0.75×109/L时，可以选择d4t代替，待 上诉状况转好后，应尽快换成AZT。
骨髓抑制的处理


在前3个月要密切监测病人血象的变化，对于 出现严重贫血（血红蛋白＜75g／L，或比基 础值减少25%以上），粒细胞细胞减少（粒 细胞细胞计数＜0.75×109／L，或比基础值 减少50%以上）的病人，要考虑停药。待血 象恢复考虑重复使用。如若再出项血象变化 需永久停药。 情况严重的病例：要给病人输血，注射促红 素，补充叶酸铁剂，注射集落细胞刺激因子。
脂肪分布异常的治疗



二甲双呱作为治疗脂肪营养不良综合症的药 物已被评估。可能减少腹内脂肪，肌酐大于 1.5mg／dl，转氨酶升高或高乳酸血正的患者 应避免应用二甲双呱。 应用重组生长激素每天4—6mg皮下注射，疗 程8至12周以上，减少内脏脂肪积聚，但同时 也减少皮下脂肪。 外科手术（吸脂）治疗局部脂肪增多已成功 进行。
HIV感染患者乳酸升高的支持 治疗
乳酸在2-5mmol／L之间并伴有症状 停用线粒体毒性药物，考虑维生素等 乳酸＞5mmol／L或乳酸酸中毒 停用NRTIs及所有线粒体毒性药物 加强监护 保持Hb＞100g／L 避免应用缩血管药物 吸氧 纠正低血糖 碳酸氢根有争议 辅酶Q10（100mg TID) 维生素C (1g TID） 硫胺素 (vit. B2. 100mg TID) 核黄素（vit. B2. 100mg QD) 左旋乙酰肉毒碱（1g TID）
NVP

不良反应：主要的毒副作用的皮疹，发生率 约为17%，有的甚至报告发生率为34%，严 重的皮疹发生率为7%，通常为伴有或不伴有 瘙痒的斑丘疹，位于躯干，面部和四肢。多 数在服药后的第一个月发生，严重者需停药， 有的甚至需要住院治疗。停药的指征是严重 的皮疹，皮疹伴有发热，水泡，结膜炎，水 肿，关节痛。其他的副作用包括发烧，恶心， 头痛。
胃肠道副反应




几乎所有的抗病毒药物——核苷类药物物， 非核苷类药物，特别是蛋白酶抑制剂，尤为 普遍，尤其在治疗早期。 腹部不适，厌食，腹泻，恶心呕吐。还可发 生烧心，腹痛，腹胀，便秘。 影响日常的生活外，还遭成脱水、营养不良、 随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐 药毒株的危险。 通常在治疗4到6周后缓解。
NVP

为肝炎，轻重不一。当肝功能中度到重 度损伤时，应停止用药，肝功能恢复正 常时，可重新用药。但是如果再次发生 肝炎，永不得再次使用。
EFV注意事项


由于有致畸的危险，EFV在妊娠的前3个 月是禁忌，但在妊娠中晚期（13周以后） 可以应用。 所有用EFV抗病毒治疗的妇女，必须接 受妊娠试验检测和服用EFV对妊娠潜在 危险的咨询，必须采取适当的避孕措施。
耐药的处理

目前能够用于治疗耐3TC的抗HBV的有阿的福韦 （ADV),恩替卡韦（ETC),TDF。AND已经用于治疗 3TC耐药的HIV∕HBV的混合感染，ADV10mg∕天 3TC150mg一天两次，对HBV起到了很好的抑制作用， 对HIV的病毒载量和CD4细胞的变化无显著的影响， ETC1mg∕天，与含有3TC的HAART合用同样也起到了 抗HBV的作用，与其他的HAART药物无相互作用。 TDF无论是对HBV的野毒株，还是耐药株均有很强的 活性，而且该药物已经批准治疗HIV。在小规模的 HIV∕HBV的混合感染研究中已经显示出了对HIV∕HBV 的活性。但是更进一步的研究仍在进行中。
脂肪营养不良综合症



代谢并发症和脂肪重新分布 代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危 险 最显著的临床体征是面部（眶周和颞部）， 四肢，臀部的皮下脂肪消失。 研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加， 随后数年进行性减少，伴随外周脂肪消失有 内脏脂肪积聚，内脏肥胖是脂肪异常分布的 特有现象
脂肪营养不良综合症
胃肠道副反应应对



与餐同服、对症药物应用、恶心持续两 个月以上，应该考虑治疗方案。 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有 效而且廉价。 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻。
肝毒性



NNRTTs经常在治疗的前12周内导致超 敏反应。 核苷类似物导致肝脂肪变性，通常出现 在治疗6个月以上。 PT类药物在治疗过程的任何阶段都可发 生肝毒性——伴慢性病毒性肝炎患者尤 其危险。
乳酸酸中毒


自NRTIs启用到线粒体毒性发生平均时 间为8个月。 A型由于缺氧引起，见于败血症，心源 性休克，严重贫血等。B型见于长期服 用二甲双胍的糖尿病患者，肝脏损伤， 酒精中毒，核苷类似物应用和恶性肿瘤 患者等。艾滋病患者等NRTIs所致乳酸 酸中毒属于B型。
无血管性坏死


发生率接近0.4% 无血管性坏死的危险因素包括酗酒，高脂血 症，类固醇治疗，血液高凝状态，血红蛋白 病，创伤，吸烟过多及慢性胰腺炎。 最常见的坏死部位是股骨头，肱骨头次之， 最初主诉为负重时受累关节疼痛，随时间推 移症状进行性加重，开始时可无症状，但随 后可出现严重的骨痛和活动减少。股骨头坏 死引起臀部和腹股沟疼痛，可放射至膝盖。


混合感染应用含有3TC的方案时，HBV出现耐 药的平均治疗17个月，在治疗两年时，50% 的患者出现耐药，其耐药位点主要是 M550V,M550I,而且耐药发生后HBV变异株的 复制水平缓慢增加，有时可以达到治疗前的 水平。而且在不包含3TC的方案里，尽管也使 用其他的核苷类药物，但是没有发现对HBV 的耐药情况。 一旦发生耐药主要表现为HBVDNA的水平升 高和中等程度的转氨酶升高。



大约15—35%应用核苷类逆转录酶抑制剂 （NRTIs）患者会出现无症状的高乳酸血症。 应用司他夫定和去羟肌苷治疗发生乳酸酸中 毒最为常见。齐多夫定，阿巴卡韦和拉米夫 定治疗次之。 危险因素有肥胖，女性，妊娠联用利巴韦林 或羟基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+T 细胞。
乳酸酸中毒



临床症状有疲乏，恶心和呕吐，腹痛，体重 下降，腹泻，这些症状并不特意，可能进展 迅速，更多是逐渐进展。血乳酸水平上升， 伴或不伴代谢性酸中毒。 乳酸水平在3至5mmol／L之间，推荐警惕地 等待并规律检测；乳酸水平大于5mmol／L， 应立即停用NRTI治疗并开始支持治疗。 乳酸水平大于10mmol／L，患者死亡率接近 80%。
肾脏问题



替诺福韦：血清肌酐上升，近端肾小管 酸中毒，血糖正常尿糖阳性，低磷血症， 血尿酸降低，低血钾，全氨基酸尿和蛋 白尿，发生在治疗数月后，通常停药后 肾功能恢复正常。 茚地那韦 阿扎那韦
多发性外周神经病


远端对称分布的感觉运动障碍，治疗数 月后逐渐出现。 其他危险因素有：维生素B12缺乏，酗 酒，糖尿病，营养不良，或者应用其他 神经毒性药物。
抗病毒药物的副作用及其处理
吉林市船营区关爱医院 臧立权
主要内容


近期的副作用 脂肪营养综合症 核苷类药物的线粒体毒性
副作用监测指标——实验室指标



血常规 肝功能 肾功能 血淀粉酶 血脂 血糖 血乳酸水平
副作用监测指标——临床指标



消化道症状 神经系统症状：周围的和中枢的 皮疹 骨质疏松∕骨密度下降 体型改变

对于严重的3到4级的外周神经炎要停用 引起神经炎的药物，并给予大量的维生 素B12或神经生长激素，有条件的可请 神经科医生会诊，协助诊治。
中枢神经系统紊乱



头晕，失眠，梦魇：甚至可出现情绪波动， 抑郁，人格解体，妄想，思维混乱和自杀倾 向。患者会持续回忆梦境及晨起后不振。 治疗开始最初几天或几周出现。 如果持续出现两到四周。EFV剂量调整晚上 400mg，早上200mg，这样50%的患者的中 枢神经系统不适反应减少，如分次服药后甚 至超过6周仍有症状，应换掉依非韦伦。 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟 哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药 物都禁用于重症患者。
脂肪营养不良综合症



改变生活方式：饮食控制；联合降脂药物； 规律运动；戒烟。 特殊治疗：换药研究血脂虽然没有正常，但 是已经证实很多患者血脂（总胆固醇，LDL胆 固醇及甘油三酯）和／或胰岛素抵抗得到确 实的改善。 停用蛋白酶抑制剂不能改善脂肪萎缩，但停 用胸腺嘧啶核苷类似物司他夫定或齐多夫定 通常出现缓慢的恢复（经过数月或数年）。