药物化学抗菌药及抗病毒药

的位置。
CH3CONH
N CH3
SO2NH N CH3
H2N
N SO2NH S
•N1-(4,6-二甲基-2-嘧 •啶)-N4-乙酰磺胺
•2-(对-氨基苯磺 •酰胺基)-噻唑
•[ 2-(对-乙酰氨基苯磺酰胺基)4,6-二甲基嘧啶]
• [N1-(2-噻唑)磺胺]
2. 磺胺类药物的发展
磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。磺胺类药物的发现，使死亡率 很高的细菌性疾病如肺炎、脑膜炎等得到了控制。
（一） 磺胺类药物的命名及其发展
•1. 命名
•命名时规定：磺酰胺基上的氮为N1，芳香氨基上的氮为N4：
(N 4) R'NH
(N 1 ) SO2NHR
•有两种命名法： •（1） 以对-氨基苯磺酰胺（磺胺）为母体，其它部分均称为取代基；
•（2） 当N1带有杂环时，以杂环作基础，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上
在世界范围内上市的有几种（5种左右）：
CH2CH3 H3C N N
HN N
CH2CH3 N
HN N
N
COOH O
F
COOH
O
萘啶酸
诺氟沙星(氟哌酸)
CH2CH3
CH2CH3
HN N N N
H3C N N
N
F
COOH
O
环丙沙星
O CH3
H3C N N
N
F
COOH
O
F
COOH
O
F
COOH
O
依诺沙星
哌氟沙星
第十一章 合成抗菌药及抗病毒药
第一节 抗菌药
合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性 微生物，用于治疗细菌感染性疾病。 如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类等。
一 磺胺类及有关药物
•磺胺类药物主要是对-氨基苯磺酰胺的衍生物。
•磺胺药物的发现和发展开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径。
磺胺类药物的主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌目的，而不是直接杀 灭细菌，这类药物的发现，开创了化学治疗剂的新纪元：
① 细菌性传染疾病得到控制； ② 提出“代谢拮抗”学说，开辟了一条寻找新药的途径； ③ 认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性； ④ 根据其副作用，发现具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。
⑵ 有潜在催畸作用并影响幼年动物的骨关节发育，可引起少儿骨关节病 变，妊妇与少儿禁用。
4. 抗菌增效剂
抗菌增效剂是指抗菌药物和其它药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于 两个药物分别给药的作用总和。
磺胺类药物的抗菌增效剂作用于叶酸合成途径中的不同酶，与磺胺药物合用 时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，使抗菌作用增强数倍到数十倍， 并减少耐药性。目前临床使用最成功的是由磺胺甲噁唑和甲氧苄啶组成的复 方新诺明。
氧氟沙星
诺氟沙星（即氟哌酸）属喹啉羧酸类；依诺沙星属萘啶羧酸类；环丙沙星 也属喹啉羧酸类；哌氟沙星也属喹啉羧酸类；氧氟沙星属喹啉羧酸类。
2. 喹诺酮类药物的作用机制
喹诺酮类抗菌药物作用于DNA专一位点上，以氢键与DNA螺旋酶-DNA复合 物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药物的三级复合物，从而抑制细菌DNA螺旋 酶的活性，干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡而起到抗菌作用；同时， 喹诺酮类药物还能抑制拓扑异构酶Ⅳ的活性。通过与上述两种酶形成稳定的 复合物，达到抑制细菌的生长和分裂，产生良好的抗菌作用。
从结构上看，甲氧苄氨嘧啶（TMP）不属于磺胺类，但抗菌谱和磺胺药相似， 且较强，制菌机理也和磺胺药相辅相成，当与磺胺药合用时，可同时抑制二 氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，形成协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢 受到双重阻断，使抗菌作用增强数倍到数十倍，达到增效作用。
PABA 对 氨 基苯甲酸
二氢 叶酸
N C2H5
此类药物的构代关系研究表明：① 7位取代基体积增大，可使其半衰期增长； ② 8位以氮取代可提高生物利用度；③ 1位引入大的取代基可使分布体积增加。
6. 喹诺酮类药物的不良反应
⑴ 与金属离子(Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+)络合，使体内金属离子流失，对妇 女、老年人和儿童易引起缺钙、贫血、缺锌等。
四氢 叶酸
叶酸 辅酶
原料
竞争 拮抗
磺胺 抗菌药
叶酸 还原酶 抑 制
TMP
DNA
RNA 蛋白质
⑶ 代谢拮抗
所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合 物，使与基本代谢物竞争性或非竞争性地与体内的特定酶相作用，从而抑制 酶的催化作用或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形 成伪生物大分子，导致“致死合成”，从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念 已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的设计，抗代谢物的设计多采用生物 电子等排原理。
7. 磺酰脲类降血糖药 这类磺酰脲是通过兴奋胰腺β-细胞施放胰岛素发挥降血糖作用。 ⑴ 甲苯磺丁脲：
H3C
SO2NHCONHC4H9
H3C
HOSO2Cl H3C
SO2Cl NH4OH H3C
SO2NH2
NH2CONH2/NaOH/C6H5Cl 110-115 0C
H3C
SO2NHCONH2
C4H9NH2,1/2H2SO4 H3C
N C2H5
F hv
H2N
hv
F
H2N
N H
O COOH
N C2H5
O
COOH
N C2H5
5. 喹诺酮类药物的体内代谢
F ON N
F
H2N
N H
O COOH
N C2H5
O COOH
F HN N
N C2H5
大部分 O
COOH
N C2H5
F HN N
F HN N HO
O COOGlu
N C2H5 O
COOH
SO2NH2
⑵ 磺胺甲噁唑——SMZ
结构： H2N
CH3 SO2NH N O
与甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，组成复方新诺明可增强作用。
COOC2H5 COOC2H5
+ CH3COCH3
1)C2H5ONa 2)H+
CH3COCH2COCOOC2H5
NH2OH HCl -H2O H3C
COOC2H5 NH4OH
SO2NHCONHC4H9
⑵ 格列本脲： 又名优降糖
OCH3 CONHCH2CH2
Cl
SO2NHCONH
OH
COOH
Cl2/C6H5Cl 60-80 0C
Cl
OH COOH(CH3)2SO4/NaOH
Cl
OCH3 COOH
SOCl2 Cl
OCH3 COClC6HC5HC3HC2OCCHH23N/H120/N0 CaOH Cl
喹啉羧酸类
O
O
COOH
O
NN
C2H5
噌啉羧酸类
N NN
O COOH
N C2H5
吡啶并嘧啶羧酸类
O
F
COOH
HN N
N
C2H5
喹啉羧酸类
按抗菌活性，喹诺酮类药物可分为四代：
⑴ 第一代：萘啶酸为第一个上市的喹诺酮类药物。代表药物：奥索利酸、西 诺沙星、吡哌酸等。 ⑵ 第二代：代表药物有：诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、诺美 沙星、环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星等。 ⑶ 第三代和第四代：第三代药物如加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、帕珠 沙星、司帕沙星、托氟沙星等；第四代如西他沙星、莫西沙星等。
3. 喹诺酮类药物的构效关系
喹诺酮类药物的构效关系可归纳如下：
⑴ 吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位的 羧基和4位的羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗 菌活性不可缺少的部分，用其它基团取代均导致活性消失。
R6 6 Y
R7 7
R5
5
B X8
R8
O 4 COOH A3
N1 2 R1
6. 磺胺类药物的合成
磺胺类药物大多以乙酰苯胺作原பைடு நூலகம்，经氯磺化、缩合（或氨解）、水解、中 和、精制等步骤合成。
⑴ 磺胺： H2N
SO2NH2
CH3CONH
HOSO2Cl CH3CONH ASC
SO2Cl
NH4OH 45 0C
CH3CONH
ASN
SO2NH2 NaOH H2N
S=NH O ONa
H+ H2N
CH3O CH3O
CH3O
CHO
CH3OCH2CH2CN CH3ONa
CH3O CH3O
CH3O
CH=CCN CH2OCH3
3,4,5-三甲 氧基苯甲醛
β-甲氧基- α-(3,4,5三甲氧苯亚甲基)丙腈
NH
NH2CNH2 H.NO3 CH3ONa/
（硝酸胍）
CH3O CH3O
CH3O
CH2 H2N
N N NH2
N O
H3C
CONH2 N O
NaOCl/NaOH Hofmann 降解 H3C
O
NH2 ASC N NaHCO3
AcNH
CH3 SO2NH N O
1)NaOH 2)H+
H2N
CH3 SO2NH N O
3. 甲氧苄氨嘧啶——TMP
CH3O
结构： CH3O
CH3O
CH2 H2N
N N NH2
化学名：2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)嘧啶，又称磺胺增效剂。
凡需自身合成二氢叶酸的微生物，对磺胺类药物都敏感。人体可以自食物中 摄取二氢叶酸，因此不受磺胺类药物的影响。
⑵ 抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）的作用机制
TMP为一种二氢叶酸还原酶抑制剂，它可阻止二氢叶酸被还原为四氢叶酸， 影响叶酸辅酶的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生 长繁殖受到抑制。 人和动物的叶酸辅酶合成过程与微生物相同，因此TMP对人和动物的二氢叶 酸还原酶同样具有可逆性的抑制作用。但由于TMP对人和动物的二氢叶酸还 原酶的亲和力要比对微生物的弱60000～100000倍，因此对人和动物的影响 很小，其毒性也较微弱。
⑵ B环可作较大改变。可为苯环、吡啶环或嘧啶环等。⑶ 1位N上的取代基对抗菌 活性的贡献很大。其中，烷基以乙基、氟乙基，脂环烃基以环丙基，芳基以2,4-二 氟苯基、4-羟基苯基取代时活性为佳；1,8位成环产生光学异构体时，以S-对映体 为佳。⑷ 2位引入取代基活性减弱或消失。⑸ 5位取代基对活性的影响是电性和立 体因素的综合表现，其中以氨基取代时活性最强。⑹ 6位引入F原子活性异常增强。 F原子的引入增加药物的脂溶性和胞壁穿透力，同时增大与细菌DNA螺旋酶的结合 力的综合原因所致。F＞Cl＞CN≥NH2≥H.⑺ 7位取代可明显增强抗菌活性。取代 基以哌嗪取代为佳，且在哌嗪的4位引入甲基可提高抗革兰阳性菌活性。⑻ 8位以 F取代活性最佳，但光毒性也增加。若为甲基、甲氧基或乙基取代时，光毒性减少。
目前临床使用的磺胺类药物： ① 磺胺醋酰钠，用于眼科感染； ② 磺胺嘧啶，用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染； ③ 磺胺甲噁唑(SMZ)和甲氧苄啶(TMP)合用，用于广谱抗菌治疗。
3. 磺胺类药物的构效关系
磺胺药物的结构与抑菌作用的关系：
（1） 对氨基苯磺酰胺是抗菌活性所必需的结构。 （2） 芳氨基为游离氨基或潜在的游离氨基是抗菌活性所必需的。 （3） 磺酰胺基的氮原子为单取代，取代基多为吸电子基团，可使抗菌活性 有所增加。双取代化合物一般丧失活性。 （4） 苯环以其它芳环、芳杂环替换，或在苯环上导入其它基团，活性降低 或丧失。 （5） 磺胺类药物的酸性解离常数(pKa)与抑菌强度有关，当pKa在6.5~7.0 时，作用最强。
4. 喹诺酮类药物的理化性质 ⑴ 酸碱两性
⑵ 综合性能：喹诺酮类抗菌药物的结构中3位为羧基，4位为羰基，该结构 极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低药物的抗菌活 性，同时也使体内的金属离子流失。
Mn+
OO
F
O
R
N
C2H5
⑶ 稳定性
F HN N
O F
2M/HCl
N
HN N
C2H5
O COOH
SO2NHCONH
二、喹诺酮类（萘啶羧酸）抗菌药
喹诺酮类抗菌药共同的基本结构是1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，亦称吡啶 酮酸类抗菌药。 疗效可与第三、四代头孢菌素媲美，按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可 分为4类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。
O COOH
H3C N N C2H5
5. 磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制
⑴ 磺胺类药物的作用机制
磺胺类药物能与细菌生长所必须的对-氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮 抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。PABA是叶酸的组成部分， 叶酸为微生物生长中的必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
磺胺类药物和PABA的分子大小和电荷分布极为相似，与PABA竞争二氢叶酸 合成酶。在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代叶酸结构中PABA 的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，致使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合 成受到干扰，影响了细菌的生长繁殖。
OCH3 CONHCH2CH2
HOSO2Cl 10 0 C Cl
OCH3 CONHCH2CH2
SO2Cl
NH4OH Cl
OCH3 CONHCH2CH2
SO2NH2
ClCOOC2H5/NaOH CH3COCH3 Cl
OCH3 CONHCH2CH2
SO2NHCOOC2H5
NH2 C6H5CH3
Cl
OCH3 CONHCH2CH2