从羟乙基淀粉的应用之争论谈如何借鉴循证医学证据

注，那么作为一名麻醉医生，我们应该怎样从循证医 学角度来看待ＨＥＳ的使用，既保证临床工作的正常 进行，又维护患者的安全和利益呢？ 循证医学的核心是科学研究产生的最佳证据。 近期ＨＥＳ安全性的争论起源于３个大规模ＲＣＴ的 发表：严重脓毒症容量替代和胰岛素治疗研究
（ＶＩＳＥＰ）¨１、斯堪的纳维亚重症脓毒症和脓毒症休克
样，我们对此也不能缺少自己的思考。去年在ＨＥＳ
髋关节置换术患者，６％ＨＥＳ与等张生理盐水液体治 疗对肾脏功能的影响并没有差异，ＨＥＳ对肾脏功能 并无危害０１２］。由此可见，争论仍在继续。不同类型 手术、患者自身情况的差异、对比液体种类（白蛋白 或等张晶体液）的不同，都可能影响一项研究最终的 结论。对于这些看似矛盾的结论，我们要带着自己 的判断，去思考，去观察，去衡量，更要用我们自己的
双手去研究。目前临床上有一些医生：或者不看文
献，临床决策完全基于个人经验；或者是看文献，不 假思索地跟着研究结果走。过去，由于经济基础及 研究能力等原因，我们习惯性依赖西方的研究成果。 今天，中国已经有能力、有资源去组织和完成自己的 研究，包括对羟乙基淀粉作用的研究。以上这两种
行医方式就不再完全合适了。我们要看文献，而且
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・述评・
从羟乙基淀粉的应用之争论谈 如何借鉴循证医学证据
熊利泽
循证医学是二十世纪九十年代在临床医学领域 内迅速发展起来的一门新兴学科，其核心思想是“任 何临床诊疗方案和医疗决策的确定都应遵循客观的 临床科学研究产生的最佳证据”。循证医学的主要 创始人、国际著名临床流行病学家Ｄａｖｉｄ Ｓａｃｋｅｔｔ教 授曾将循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用目 前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人 的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和 意愿，完美地将三者结合在一起，制订出具体的治疗 方案”…。循证医学所要求的临床证据有三个主要 来源：１．大样本的随机对照临床试验，尤其是多中 心随机对照研究（ＲＣＴ）；２．系统性综述；３．荟萃分 析。这些证据的临床应用价值并非完全相同，因而 需要对其作评价分级。 绝大部分手术患者围术期都要接受液体治疗。 因此，称职的麻醉科医师往往把围术期的液体管理 作为麻醉管理中的重要环节。多种因素可导致围术 期患者低血容量，充分而恰当的液体治疗能够有效 防止低血容量发生，确保足够的心输出量和组织氧 供。然而，在围术期特定的病理生理背景下，液体治 疗过度、容量负荷过重的情况屡见不鲜，极易导致心 肺及其他重要脏器功能障碍。长期以来，围术期液 体治疗一直是争论最多的领域之一，包括开放性或 限制性补液，是否采用目标导向的液体治疗，用晶体 液还是胶体液等。因此采用循证医学的方法指导围 术期液体管理显得非常必要。 羟乙基淀粉（ＨＥＳ）是临床上应用最广泛的人工 胶体溶液，但近来ＨＥＳ相关的大规模ＲＣＴ和荟萃 分析，对ＨＥＳ的安全性提出了质疑，特别是ＨＥＳ对 脓毒症／重症患者的肾功能和死亡率是否有影响，这 一问题引起了国内外医学界和药监部门的广泛关
Ａ，Ｈａａｓｅ
Ｎ，Ｇｕｔｔｏｒｍｓｅｎ
ａｃｅｔａｔｅ
ＡＢ，ｅｔ
ｓｅｖｅｒｅ
ａ１．Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ １３０／
ｖｅｒｓｕｓ
Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ
ｉｎ
ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ上２０１３年也陆续发表荟萃分 析，认为ＨＥＳ对围手术期患者是安全的，不增加死 亡率和肾功能损伤∞’１…。而随后２０１４年７月， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ上发表回顾性研究显示，原位 肝移植术患者，６％ＨＥＳ与白蛋白相比，患者术后７
的ＲＣＴ研究，对比了包括ＨＥＳ、明胶、右旋糖苷、４％
要带着自己的判断去看文献，并且通过自己的努力 去总结、去研究，得出适用于我们所关注的特定类型 患者的确实可靠的临床证据，综合判断每一位患者 的特殊情况，拿出真正安全、个体化的治疗方案。这 也是我们临床医生的责任。我们正在组织讨论及制 订ＨＥＳ应用于手术患者安全性评估的ＲＣＴ研究方 案，希望通过国内研究来提供直接的循证医学证据。 同时，也在思考更好的液体是什么，及其进一步研究 方案。“世界上没有两片完全相同的树叶”，也没有 两个完全相同的人，每一例患者都有自己的特点。 一名医生该如何行医？一是要坚持将最佳的循证医 学证据、医生个人经验及患者意愿三者良好地结合； 二是要追求循证医学基础上的个体化医疗。但前提 是：一定要正确阅读和解释循证医学证据。
１
０Ｊ
Ｍａｒｔｉｎ Ｃ，Ｊａｃｏｂ Ｍ，Ｖｉｃａｕｔ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ １３０／０ ４
ｏｎ
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ｍａｉｚｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｋｉｄｎｅｙ
ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．
ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—１４１６．２０１４．０８．００１
作者单位：西安市，第四军医大学西京医院麻醉科
通信作者：熊利泽，Ｅｍａｉｌ：ｍｚｋｘｌｚ＠１６３．ｃｏｒｎ
出。那么这些患者是否真的需要容量治疗，所接受
的液体管理是否恰当应该打一个问号１ ６Ｓ的主要研
究者Ｐｅｍｅｒ教授去年应邀来中国参加学术会议时就
害比０．８９）Ｅｓ ３。但不足之处在于该研究中采用晶体
［ ２ ］
ｉｎｅ：ｗｈａｔ ４５５：３－５． Ｂｒｕｎｋｈｏｒｓｔ ＦＭ，Ｅｎｇｅｌ Ｃ，Ｂｌｏｏｓ ａｎｄ ｐｅｎｔａｓｔａｒｅｈ
ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｔ
ｉｓ ａｎｄ ｗｈａｔ ｉｔ
ｉｓｎ’ｔ［Ｊ］Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００７，
的大规模ＲＣＴ发表后不久，一批相关的荟萃分析也 相继发表在ＪＡＭＡ、ＢＭＪ等知名学术期刊上。这些荟 萃分析的结果与６Ｓ、ＣＨＥＳＴ的结果相一致。因为这 两个ＲＣＴ研究的病例数多、权重大，占到了这些荟 萃分析的７５％以上，结果自然一致。不仅如此， ＪＡＭＡ荟萃分析还囊括了不同的患者类型、不同的 ＨＥＳ产品，收录研究的时间跨度达数十年引。我们 知道ＡＳＡ分级工一Ⅱ级围术期患者与脓毒症患者本 身机体状况、生理和病理情况及液体管理都存在很 大差异，７０６代血浆和万汶的化学结构、理化特征、 容量效力和不良反应也不相同，数十年前的容量治 疗理念和现在的也不相同，所有这些因素囊括在一 起希望得出一个结论，是否可能？又是否科学？ ２０１３年ＪＡＭＡ上又发表了一项多中心、大样本
ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２０１３，３０９（７）：６７８－
６８８．
ｋｉｄｎｅｙ
ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｅ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ ｒｅｖｉｅｗ【Ｊ Ｊ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ，２０１４．
［
８
］
Ａｎｎａｎｅ Ｄ，Ｓｉａｍｉ Ｓ，Ｊａｂｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｅｃｔｓ ｏｆ ｆｌｕｉｄ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｌｌｏｉｄｓ
临床研究要放到他们研究的人群——脓毒症／重症
患者中来讨论，而不能扩展到任何使用ＨＥＳ的情况 中去，如接受手术的所有人群。换句话说，从一个样 本人群所得出的结论不能直接推广到所有人群。 对待ＲＣＴ，还要看研究方案及实施细节，不能仅 看摘要，更不能只看摘要的结论。对６Ｓ、ＣＨＥＳＴ这 种重要的、能够从循证医学角度指导临床实践方向 的重要研究，应该从全角度审视以获得全面的信息。 以６ｓ研究为例，所有入组患者均为严重脓毒症患 者，甚至是脓毒症休克的患者，然而这些重症患者入 组前的中心静脉压、平均动脉压、静脉血氧饱和度等 反映血流动力学的指标，以及血乳酸这一反映微循 环的指标均接近或刚刚超过正常范围的上限，且以 上这些数据在正文中并没有体现，而是在附录中列
研究（６Ｓ）ｂ１和晶体液对比ＨＥＳ研究（ＣＨＥＳＴ）Ｈ ｏ。
ＶＩＳＥＰ研究使用的ＨＥｓ——１０％ＨＥＳ ２００／０．５未在中
国上市和使用，其它两项研究均为前瞻性、随机、对 照、多中心、跨国的临床研究，ＣＨＥＳＴ研究的患者样 本量多达７０００例，６ｓ研究涉及了４个国家的近３０ 家ＩＣＵ。从这个角度来看已经是循证医学中最高等 级的证据了，我们也似乎应该对研究结论深信不疑， 以至于某知名医学网站推出“再见，羟乙基淀粉”。 但是再充分的ＲＣＴ证据都要经过临床医生的真正 思考，并“结合临床医师个人的专业技能和长期临床 经验”才能得出真正的结论。ＲＣＴ研究的样本人群 多来自特定的人群，因此对于６Ｓ和ＣＨＥＳＴ这两项
万方数据
９１０
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被问到了上述问题，但他没有给出令人满意的答案。 德国慕尼黑大学的Ｊａｃｏｂ教授则发表文章指出，６Ｓ 研究入组前就有超过半数的患者接受了胶体液治 疗，包括部分后来分配到晶体液组的患者。５。６ Ｊ。这一 信息为这些重症脓毒症患者入组时血流动力学的稳 定性提供了一个相对合理的解释。 荟萃分析同大规模ＲＣＴ一样具有很高的证据 等级。而且读者不需要费尽心思大量检索文献和阅 读，由作者把针对某一问题的临床研究收集、加工整 理和统计分析，将结果呈现到读者面前，颇有一番 “一览众山小”的感觉，通过阅读荟萃分析给我们带 来了许多信息和启示。荟萃分析同大规模ＲＣＴ一
ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ
ｒｅｑｕｉｔｉｎｇ
ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ：ａ
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３，１１８（２）：３８７・３９４． ［１ １］Ｈａｎｄ ＷＲ，Ｗｈｉｔｅｌｅｙ ＪＲ，Ｅｐｐｅｒｓｏｎ ＴＩ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ
ａｎｄ
ａｃｕｔｅ
ａｎｄ
ｄ ［
６
２０１２，３６７（２）：１２４．１３４．
［
４
］
Ｍｙｂｕｒｇｈ ＪＡ，Ｆｉｎｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ ｆｏｒ ｆｌｕｉｄ
Ｓ，Ｂｅｌｌｏｍｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ
ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ
Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ
ｃａｒｅ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，
２０１２，３６７（２０）：１９０１一１９１１． ［ ５ ］
Ｃｈａｐｐｅｌｌ Ｄ，Ｊａｃｏｂ Ｍ．Ｔｗｉｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｒｃｈ
ｉｓ
ｎｏｔ
ｉｇｎｏｒｉｎｇ
ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ
ｖｅｒｙ
ｈｅｌｐｆｕｌ［Ｊ］．Ｓｔａｎｄ Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｓｕｓｃ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ，
万方数据
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２０１３．２ｌ：８５．
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参 考 文 献
或２０％白蛋白在内的多种胶体液与晶体液用于重 症患者复苏后２８与９０ ｄ死亡率（ＣＲＩＳＴＡＬ），结果显 示，在输注了一种液体的患者中，使用ＨＥＳ复苏的 患者死亡风险低于输注乳酸林格液或等张生理盐水 的患者（危害比分别为０．８３和０．７９）；甚至对脓毒症 患者，ＨＥＳ组９０ ｄ死亡风险也低于生理盐水组（危
９１１
４８．
［ ７ ］
Ｚａｒｙｃｈａｎｓｋｉ Ｒ，Ａｂｏｕ－Ｓｅｔｔａ ＡＭ，Ｔｕｒｇｅｏｎ ＡＦ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｖｏｌｕｍｅ ａｎｄ
ａｃｕｔｅ
１
Ｃｈａｐｐｅｌｌ Ｄ，Ｊａｃｏｂ Ｍ．Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｂｅｉｎｇ
ｅａｒｎｅｓｔｌＪ Ｊ．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｓｕｓｃ ］
Ｅｍｅｒｇ
Ｍｅｄ，２０１３，２１：６１． ｆａｃｔｓ
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急性肾损伤的风险要高出３倍（危害比２．９４）‘１…； ２０１４年８月Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ上又发表论文显示，对于
Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ
ｓｅｖｅｒｅ
ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］
Ｎ Ｅｎｇｌ
Ｊ Ｍｅｄ，
２００８，３５８（２）：１２５－１３９． ［
３
液复苏的患者例数均显著低于胶体液复苏组的患者
例数（７２ ＶＳ．６４５或３７ ＶＳ．３７５）。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ和
］
Ｐｅｍｅｒ ０．４２