第八章镇痛药

第八章镇痛药
第一节概论
一、镇痛药
镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，它包括三大类：
1、吗啡及其衍生物：阿片生物碱中的主要成分——吗啡
2、合成镇痛药：对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药。

3、内源性镇痛物质：体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。

例如：脑啡肽，内
啡肽、强啡肽及其合成类似物。

它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。

本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。

因此本类药物又称为麻醉性或成瘾性镇痛药，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。

二、疼痛
疼痛是许多疾病的症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪性反应。

疼痛也是疾病诊断的重要依据，如某些急腹症的疼痛部位、疼痛性质、病人体征和表现均具有重要的参考价值。

所以疾病未确诊前慎用镇痛药，以免掩盖病情贻误诊治。

但是剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅引起病人痛苦，还可引起生理功能严重紊乱甚至休克、死亡。

故必须合理应用镇用药，缓解疼痛和减轻病人痛苦。

急则治标,缓则治本,标本兼治. 主要矛盾和次要矛盾. 辩证统一的思想.
三、阿片及其提取物吗啡
<<药物的发现>> P36
阿片又称鸦片，是罂粟科植物，罂粟未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分，但仅有生物碱具有生物活性，已从阿片中提取多种生物碱，其中吗啡含量最多（约9％～17％），其它成分例如可待因（约0.3％～4％）、蒂巴因（0.1％～0.8％）、那可丁（2％～9％）、罂粟碱（0.5％～1％）等。

1805年，从阿片中分离出吗啡；1923年，确定了吗啡的结构；1952年，完成了化学全合成工作。

吗啡镇痛作用强，皮下注射5～10mg吗啡，镇痛作用可维持4～5小时，能显著的减轻或消除疼痛，同时具有镇痛和欣快作用。

但是,吗啡不是一个理想的镇痛药,它有一些严重的副作用,例如，治疗剂量的吗啡有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难及嗜睡等不良反应，因此自1883年，吗啡用于临床后，寻找成瘾性小，不良反应少的药物一直是研究开发新镇痛药的目标。

第二节 吗啡及其衍生物
一、吗啡 1、结构特点
吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由五个环稠和而成的复杂立体结构，
1）含有五个手性中心。

5R 6S 9R 13S 14R 据菲舍尔投影式
OH H 2
17
A 环一个苯环
D 环为四氢呋喃环(环氧基)
E 环为N —甲基哌啶环 C7C8位双键 酚羟基 环羟基
2）五个环按不同方式稠和，立体构象呈T 型。

有效的吗啡构型是左旋吗啡，而右旋吗啡则没有任何镇痛及其它生理活性。

左旋的吗啡对所有的疼痛都有效，但容易成瘾。

由左右旋体药效作用的截然不同，可以看到吗啡类的镇痛活性与其立体结构严格相关。

吗啡的结构中含有五个重要的官能团，这些官能团决定了吗啡的化学性质。

3）3位是具有弱酸性的酚羟基，除具有酸性外，还易被氧化。

吗啡遇光照和空气发生氧化生成伪吗啡和N —氧化吗啡，其中伪吗啡的毒性较大。

因此，应对吗啡避光保存。

4）17位是碱性的N —甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性。

通常将吗啡的碱性基团与酸如盐酸、硫酸等成盐后供药用,如临床常用的盐酸吗啡.
5）6，7，8位为烯丙醇的结构体系，而D 环是由连接A 环和C 环的氧桥形成的，相当于四氢呋喃环。

烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性结构比较敏感。

当吗啡在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子式重排生成阿扑吗啡，可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐的作用。

吗啡临床用作镇痛药物，由于其毒副作用，尤其是成瘾性和呼吸抑制作用较为突出，因此，需要对吗啡进行结构改造。

2、理化性质
①为白色针状结构或结晶性粉末，m、p、200℃。

在水中易溶，几乎不溶于乙醚。

②分子中存在酚羟基和叔氨原子，故为两性化合物，17位叔氨原子呈碱性，能与酸成盐，临床上常用其盐酸盐。

3、不稳定性
吗啡结构中的酚羟基，易被氧化，吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡（dimorphine）或称之为伪吗啡（pseudomorphine）以及N-氧化吗啡等。

氧化反应机制属自由基反应，空气中氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应，且在中性或碱性条件下氧化速度加快。

故配制盐酸吗啡注射液时，以酸调PH3-5，使用中性玻璃并充入氮气。

常加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等稳定剂，避光密封保存。

4、理化鉴定
盐酸吗啡水溶液(遇中性氯化铁试液) 蓝色
(遇甲醛硫酸试液) 蓝紫色（marguis反应）
(遇钼酸铵硫酸试液) 紫色→蓝色→棕色（frohele）
5、作用
吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。

6、代谢
由于首过效应（first-pass effect）生成几乎无活性的3位葡萄糖醛酸及硫酸结合物，生物利用度降低，口服剂量约为非肠道给药剂量的6倍。

7、毒副作用
眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等。

连续使用可成瘾，易产生耐受性和依赖性。

二、衍生物
1、3位酚羟基是重要的活性结构。

2、6位羟基不是活性位点。

3、17位叔氨结构是必须的。

4、7、8位双键不是活性位点。

第三节合成镇痛药
目前已知的合成镇痛药有哌啶类、氨基酮类、吗啡喃类、苯吗喃类等。

一、哌啶类
根据化学结构此类药物可分为4-苯基哌啶类和4-苯胺基哌啶类。

1、4-苯基哌啶类
盐酸哌替啶
结构：
N
C
H3
C6H5
COOE t
HCl .
1
23
4
化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。

理化性质：水溶液用Na2CO3试液碱化后生成哌替啶，熔点30-31℃。

作用：本品临床主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛以及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，其镇痛活性为吗啡的1/10。

毒副作用：不良反应与吗啡相似但较轻，有成瘾性，故使用时间不宜过长。

结构改造：哌替啶化学结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时镇痛作用增强。

例如，匹米诺定和阿尼利定以用于临床。

2）4-苯胺基哌啶类
构橼酸芬太尼
阿芬太尼
舒芬太尼
卡芬太尼
瑞芬太尼
2、氨基酮类
氨基酮类镇痛药美沙酮为阿片受体非环状配体，是一个高度柔性分子。

通过对其构效关系和活性构象研究，发现由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，是之具有与哌替啶相似的构象。

盐酸类沙酮
C2H5
O
CH2CH(CH3)N(CH3)2.HCl
化学名：
作用：作为创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛剂，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效。

本品为μ受体激动剂，作用于吗啡相当，可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此可作为吗啡、海洛因成瘾时的戒毒药。

代谢：在肝脏中代谢。

合成：P163
3、吗啡烃类
吗啡烃类化合物是吗啡分子中去掉呋喃环后的衍生物。

如:
N—甲基吗啡喃,镇痛作用较弱.
H左旋诺镇痛作用为吗啡的四倍.
H布托啡诺是K受体激动剂,μ受体拮抗剂,成
瘾性小.
4、吗啡喃类
喷他佐辛
H
3
2
CH C(CH3)2
理化化性质：白色粉末、无臭、微有香味。

m 、 p、145.2～147.2℃。

作用：K受体激动剂，μ受体弱拮抗剂，镇痛作用为吗啡的1/6。

成瘾性小，属拮抗性镇
痛药，故为非麻醉药品，临床用于减轻中度至重度疼痛。

代谢：在肝脏中代谢后经尿排出，口服给药产生首过效应，生物利用率仅为20%～50% 。

5、其他类
1）地佐辛为氨基四氢萘衍生物。

2）盐酸曲马多(举例)为环己烷衍生物。

3）盐酸布桂嗪。

第四节阿片受体和阿片样物质。