有机合成方法学的一些新进展

CHEMICAL STRUCTURE
CHEMICAL STRUCTURE
• 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从青 蒿(Artemisia annua L.)中分离得到的抗疟 有效单体，是含有过氧桥结构的新型倍半 萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治 疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被 世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希 望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒 副作用的特征。最新研究表明，青蒿素不 仅能抗疟疾，而且在抗病毒、肿瘤等方面 都有独特效果，其医药价值具有很大的开 发空间 。
2004年7月底，世界卫生组织表示：计划2005年在重庆 酉阳采购1亿人份的青蒿制剂；过去不赞成采用青蒿素
的美国、英国等主要捐助国家以及联合国儿童基金会和
世界银行都欢迎这种新药，新的“艾滋病、肺结核和疟 疾全球基金”已经批准11个国家购买青蒿素，并且指示 其他34个国家减少对两种旧药──氯喹(Chloroquine)和 周效磺胺(Sulfadoxine pyrimethamine)的需求，转为使 用新药。据法国RHON公司、SANOFI公司及瑞士诺华 公司预测，未来5～10年青蒿素类产品将在世界市场上 形成15亿美元的销售额。作为新型药物，青蒿素类抗疟 药至少有20～30年生命周期。而我国的现单、复方青 蒿制剂药品年出口额只在700万美元左右，所占份额不 足1%，市场发展潜力巨大。
Poulsen T B, Bernardi L, Bell M, Jorgensen K A, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6551-6554
手性脲、硫脲类小分子催化不对称反应
Yoon T P, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 466-468
以前，奎宁(Quinine)是治疗疟疾的首选药物，但疾 病已经对这类药物产生了抗药性。经过多年的犹豫不决， 全球的医疗机构终于改变过去的作法，转而采用新的中 药制剂青蒿素(Artemisinin)作为治疗疟疾的首选药物， 以青蒿素为基础的综合治疗
(Artemisininbased combination therapies, ACTs) 是目前最有效的治疗方法。
Cozzi和Rivalta将亚胺的Reformatsky反应改进为三组份的对 映选择性反应，为合成β－氨基酸提供了新的方法。
Cozzi P G, Rivalta E, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3600-3603
4、不对称反应
除拆分方法外，手性纯化合物的合成可由易得的手性纯 天然产物（糖、萜类等）为原料，然后进一步构筑到目标分 子，包括进行非对映选择性不对称反应形成新的手性中心。
• Artemisinin was isolated and its structure resolved by Chinese researchers in the early 1970s
(Klayman D. L. et al., Science, 1985)
• In 1979, the Chinese reported that artemisinin drugs are rapidly acting, effective and safe for the treatment of patients with P. vivax or P. falciparum infection
据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世
界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区 的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶 性疟疾每年造成4亿多人感染和至少100万人死亡，特别 是在非洲已成为头号杀手。为此在2004年，Nature杂志 专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾 以及相关研究进展 (Nature, 19 August 2004, 430:(7002))。
目前人工合成青蒿素由于其工艺复杂、毒副作
用大、成本高而不能投入生产。世界上青蒿素药物 的生产主要依靠中国从野生和栽培青蒿中直接提取。 但是青蒿中青蒿素的含量很低(0.1%-1% w/w),且受 地域性种植影响较大。由于野生资源已远远不能满 足世界范围内对青蒿素原料日益增长的需求，我国 四川、云南、广东、贵州等地区正在使用大量土地 进行人工种植以获取原料。最近世卫组织又再次呼 吁扩大青蒿素原料生产并已着手在非洲大陆推广青 蒿的本土化种植甚至青蒿素药品的本土化生产。开 展生物技术研究大幅度提高青蒿中的青蒿素含量， 将可以部分缓解原料紧张的局面，节约土地的使用。
HISTORY
• Artemisinin is the extraction product from the herb Artemisia annua L.
• Was used in traditional Chinese Medicine for the treatment of febrile diseases.
(Webster H. K. et al., Trans R Soc Trop Med Hyg, 1994)
• It is a tetracyclic structure with a trioxane ring and a lactone ring.
• The trioxane ring contains a peroxide bridge, the active moiety of the molecule.
3、“一个反应瓶”内的多步反应
“一个反应瓶”内的多步反应可以从相对简单、易得的原 料出发，不经中间体的分离直接获得结构复杂的分子，是在 经济上和环境友好上较为有利的反应方法学。
（1）串联反应
科学家感兴趣的是烯烃复分解反应后，在同一反应瓶中 利用原烯烃复分解反应的催化剂再催化第二个类型不同的反 应，这样的串联反应曾被形象地称之为“一石二鸟”反应。 早年（2001年）Grubbs等的串联反应合成麝香酮是这方面 的先驱工作。
二、有机合成方法学的一些新进展
1、金属参与的有机合成反应
（1）烯烃复分解反应（Olefin Metathesis）
2005年Chauvin、Schrock和Grubbs获得诺贝尔化学奖，实 现了串联的烯炔RCM－1，3－金属迁移反应，获得了特殊的 寡聚烯炔化合物。
Collins等采用RCM的方法合成了一系列的螺旋烃。
• 从常用中药青蒿中发现的抗疟疾新药青蒿 素，开辟了抗疟疾药的新类型，且疗效奇 特。
• 紫杉醇是从红豆杉中发现的二萜类生物碱， 结构新奇，对多种癌症具有明显的疗效。
青蒿含有挥发油、 青蒿素等成分，有 明显的降温解热作 用，还能帮助排汗。 所以，夏日将青蒿 水煎液作为清凉饮 料，是防治中暑的 良药。
其它有机催化剂催化的不对称反应
Lou S, Moquist P N, Schaus S E, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12660-12661
三、复杂天然产物全合成方面的进展
• 天然产物化学是有机化学学科的重要组成 部分，天然产物特有的化学结构复杂性和 生物活性多样性，不仅直接激发有机化学 学科的发展，而且是有机化学进入生命科 学的自然通道，并可导致从分子水平认识 并揭示生命的奥秘。
Liu Y, Ding K L, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 10488-10489
（2）小分子有机催化剂催化不对称合成 脯胺类小分子催化不对称反应
Enders D, Huttle M R M, Gondal C, Raabe G, Nature, 20006, 441:861-863
手性纯化合物合成的另一方面是通过不对称合成，包括 底物诱导的、化学剂量手性试剂参与的不对称合成反应以及 手性催化剂参与的催化不对称合成反应。
（1）金属催化的不对称反应
Kato N, Mita T, Kanai M, Therrien B, Kawano M, et al, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6768-6769
2006年Krause等报到了第一例金催化的碳硫键形成反应。
Morita N, Krause N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 1897Leabharlann Baidu1899.
用金催化的苯并噻吩衍生物的合成显示了金催化的又一特色， 这时钯因中毒问题而不能促进相应反应。
Nakamura I, Sato T, Yamamoto Y, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 4473-4475.
Schrock等采用手性卡宾催化剂，在酰胺或胺上进行 了不对称RCM反应。
Furstner A, Turet L, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3462-3466
（2）金参与的有机合成反应
采用负载于TO2上的纳米金能选择氢化还原硝基，而不影 响分子内其它部位的双键、羰基、氰基等，优于相应的钯、铂 类催化剂。
Hayashi Y, Aratakc S, Okano T, Takahashi J, Sumiya T, Shoji M, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 5527-5529
奎宁类生物碱小分子催化不对称反应
Wang J, Li H, Zu L S, Jiang W, Xie H X, Duan W H, Wang W, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12652-12653
Gellman等则用同样的脯氨酸衍生物催化实现了醛与甲醛 衍生物的Mannich型反应，从而合成手性的β－氨基醇
Chi Y G, Gellman S H, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6804-6805
Westermann B, Neuhaus C, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 4077-4079
Lalonde M P, Chen Y G, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6366-6370
手性磷酸类Brönsted酸（质子酸）催化不对称反应
Rueping M, Sugiono E, Azap C, Angew.Chem. Int. Ed., 2006, 45: 2617-2619
(Tracy J. W. et al., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., 2001)
CHEMISTRY
• Artemisinin is a so-called sesquiterpene with a molecular weight of 282
Corma A, Serna P, Science, 2006, 313: 332-334
Shi X D, Corin D J, Toste F D, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 5802-5803
Yang C G, He C , J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 6966-6967
（3）其它
Coossen L J, Deng G J, Levy L M, Science, 2006, 313: 662-664
2、自由基介导的合成反应
Guindon Y, Bencheqroun M, Bouzide A, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 554-558.
Louie J, Bielawski C W, Grubbs R H, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123: 11312-11313
钯催化分子间烷基化和紧接着的分子内芳基化环化反应。
Bressy C, Alberico D, Lautens M, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 13148-13149