综述 2011 FOXl2基因的研究现状

医学分子生物学杂志，2011，8（4）：368⁃371　J Med Mol Biol ，2011，8（4）：368⁃371DOI ：10.3870/j.issn.1672⁃8009.2011.04.018通讯作者：杜兴贵（E⁃mail ：duxingui@ ）Corresponding author ：DU Xinggui （E⁃mail ：duxingui@ ）FOXl 2基因的研究现状雷涛1，廖世波1，段迎春2　综述　杜兴贵3　审阅1湖北医药学院第三临床学院　湖北省十堰市，4420002湖北医药学院附属十堰市人民医院妇产科　湖北省十堰市，4420003湖北医药学院病理学教研室　湖北省十堰市，442000【摘要】　FOXL 2基因为一单外显子基因，定位于染色体的3q23区域，编码一个分叉头的转录因子。

FOXL 2基因的正常表达是维持女性性别特征的极其重要的基本条件。

该基因若发生突变可导致女性性别特征呈现异常。

同时证实其是睑裂狭小、逆向内眦赘皮和上睑下垂综合征（blepharophimosis⁃ptosis⁃epicanthus inversus syndrome ，BPES ）的致病基因。

此外，FOXL 2基因发生突变与卵巢早衰（premature ovarian failure ，POF ）有关，并认为FOXL2是卵巢分化早期的调控因子。

另有资料提示FOXL 2基因突变与生殖系统肿瘤有相关性。

【关键词】　FOXL 2基因；先天性睑裂狭小综合征；基因突变；卵巢早衰【中图分类号】　R349.6Study of FOXL2GeneLEI Tao 1，LIAO Shibo 1，DUAN Yingchun 2，DU Xinggui 31the Third Clinical Department ，Hubei University of Medicine ，Shiyan ，Hubei ，442000，China 2Department of Gynecology and Obstetrics ，People ’s Hospital of Shiyan ，the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine ，Shiyan ，Hubei ，422000，China3Department of Pathology ，Hubei University of Medicine ，Shiyan ，Hubei ，442000，China【Abstract 】　FOXL2is a single⁃exon gene encoding a forkhead transcription factor ，which is lo⁃cated at 3q23.Normal expression of FOXL2is important to maintain female gender characteris⁃tics.Mutations in FOXL2，however ，are likely to result in abnormity of female characteris⁃tics.FOX12mutation causes BPES.Its mutations can be detected in POF patients.FOX13is consid⁃ered as an early regulator of ovarian development.In addition ，it has been suggested that mutations in FOXL2are relative to reproductive system tumors.【Key words 】　FOXL2gene ；BPES ；gene mutation ；POF FOXL 2基因是由一个2.7kb 的单外显子组成，定位于3q23（3号染色体2区3带），编码一个分叉头的转录因子。

相关研究资料显示，FOXL2是人类早期卵巢生成分化过程中重要的调控因子，通过转录调节作用，调节其靶基因的转录及蛋白表达，参与颗粒细胞增殖分化，对于正常的卵泡的发育及卵巢功能的维持有重要意义［1⁃2］。

在新近的研究中，敲除成年雌鼠的FOXL 2，可使成年雌鼠的性别发生转化［3］。

有研究表明，FOXL 2是睑裂狭小、逆向内眦赘皮和上睑下垂综合征（blepharo⁃phimosis⁃ptosis⁃epicanthus inversus syndrome ，BPES ）的致病基因［4］。

随着研究工作的深入将BPES 分为两型：Ⅰ型，由父亲传代，女性患者因卵巢功能早衰而不育，男性生育功能正常；Ⅱ型，父亲、母亲传代机会均等，男女患者均只累及眼部而可以生育，外显率约为96.5%。

在BPES Ⅰ型和Ⅱ型患者中均存在FOXL 2基因突变。

此外，还有研究发现FOXL 2基因突变与生殖系统肿瘤存在一定相关性。

1　云韵载蕴2基因与性别的相关性FOXL 2基因是目前发现的脊椎动物卵巢决定和分化的最早的标志性启动基因，在性别决定前的万方数据雌性生殖嵴上开始表达。

在雌性个体，FOXL2具有促进胚胎雌化的作用，作用类似于卵泡抑制素、Fig⁃alpha和Wnt4［1］。

在小鼠性别决定后，FOXL2表达上调并促进卵巢分化［5］。

在女性性腺分化阶段，FOXL2抑制男性基因激活的信号通路，从而起到促卵巢分化的信号分子的作用［2］，是卵巢分化必需的细胞因子。

SRY必须在某一特定行为启动窗口激活Sox9，并证实在未分化性腺FOXL2和Sox9处于同一区域［4］，但是个体细胞仅表达FOXL2或Sox9，二者并不同时表达。

敲除成年雌鼠的FOXL2基因，直接导致睾丸特定的基因包括决定性的SRY靶向基因Sox9表达的上调，可引起卵巢中的颗粒细胞和卵泡膜细胞转变为支持细胞样的细胞和睾丸间质细胞样的细胞，其可以分泌雄激素，并与拥有睾丸及性染色体为正常XY的成年雄鼠表型极其相似［3］。

胚胎期随着FOXL2的缺失，早期的睾丸发生决定基因（如Inhbb、Dhh和Sox9）和一些卵巢基因表达失调［7］。

在缺失FOXL2时，基因表达影响大部分功能，正好与缺失Wnt4基因的卵巢相反，进一步说明了这两种基因在卵巢发育中有互补的作用。

胚胎期卵巢的分化是通过R⁃spondin1和Wnt4对Sox9积极的抑制实现的，而在成年后，卵巢功能的维持是通过FOXL2对Sox9积极的抑制实现的［3］。

在敲除FOXL2的小鼠中，DMRT1表达大量上调，而在鸡中DMRT1是睾丸分化所必须的，敲除DMRT1后导致雄性小鸡雌化，并伴FOXL2的上调［8］。

虽然，目前大量研究表明FOXL2在卵巢向睾丸转变中的重要作用，但这一效应仅由FOXL2引起，抑或还存在与FOXL2同等重要的基因？这仍不清楚。

2　FOXL2基因突变与BPES2001年，Crisponi等［9］首先用STS（sequence⁃tagged site）制作了与BPES连锁的多态性微卫星标记的YAC（yeast artificial chromosome）图谱，定位克隆了该基因，并证明FOXL2为BPES的候选基因。

研究表明，人和小鼠的FOXL2基因产物的一致性>95%。

FOXL2的表达与胚胎眼睑的发育是一致的，相关小鼠的基因表达研究表明，FOXL2于视杯周围的间质表达，在发育的眼睑突出的嵴上表达最高，在晶状体纤维中也有低水平的表达。

随后，Baron等［10］通过对人以及鱼、鼠、山羊等的研究进一步证明，FOXL2基因涉及发育进程多样性，在哺乳动物早期眼睑发育间质FOXL2基因有显著表达，提示其参与眼睑的早期发育。

Raile等［11］对一个患有BPES伴随巨大卵巢囊肿和卵巢功能障碍的16岁女孩进行检测，发现了FOXL2基因的一个新的杂合突变，在一个等位基因上检测到一个框内突变（904~939dup36），他们的结论是FOXL2突变可以导致睑裂狭小和上睑下垂。

通过对FOXL2基因编码区突变产生蛋白进行分类的研究表明，FOXL2基因存在两个突变热点：30%的FOXL2突变导致聚丙氨酸扩增，13%为新的移码突变［12］。

研究者进一步提出：突变导致聚丙氨酸扩张与BPESⅡ型有关，而突变导致编码蛋白质在聚丙氨酸区前有截断的发生BPESⅠ型的可能性高。

而那些包含有完整的聚丙氨酸肽段和Forkhead的突变，蛋白无论是截短的还是延长的，都可导致两型小睑裂综合征，其功能还不能准确预测。

3　FOXL2基因突变与卵巢早衰卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40岁前因某种原因引起的闭经、不育、雌激素缺乏、以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，占妇女总人数的1%~3%［13］。

POF可能是一种潜在的多基因遗传病，与X染色体异常、X 连锁基因突变、常染色体基因异常有关。

Govoroun等［14］克隆了鸡FOXL2基因的开放读码框（cFOXL2），并研究了卵巢发育期和成熟期FOXL2的表达来检测鸟类中FOXL2在卵巢分化和功能中的作用。

他们提出FOXL2在鸟类中是一种卵巢发育的早期调控因子，并和芳香酶的转录调节有关。

对小鼠实验表明，FOXL2mRNA在成年鼠的卵泡细胞中高表达。

Schmidt等［15］进一步证实鼠类中的FOXL2基因对卵巢的维持和颗粒细胞的分化是必需的。

在FOXL2突变的小鼠，颗粒细胞不能完全转换成立方形，从而导致次级卵泡的缺失和卵母细胞闭锁，进而影响卵巢功能。

FOXL2基因的表达对卵巢滤泡细胞的发育和维持有积极的意义［10］。

Pisarska等［16］通过对小鼠的研究发现，野生型的FOXL2可抑制类固醇激素合成快速调节素（steroidogenic acute regulatory，StAR）基因启动子的活性。

StAR在类固醇合成过程中起调节作用，其产物负责胆固醇由线粒体外膜转运至内膜，是类固醇激素合成的关键步骤。

FOXL2可与StAR转录起始位点上游95bp处结合，抑制StAR转录与蛋白合成，从而抑制颗粒细胞孕酮的合成。

FOXL2突变基因可产生与野生型基因相反的产物，导致对StAR基因的抑制消失，表达增加，出现卵巢功能障碍。

Nallathambi等［17］描述了一个纯合FOXL2基·963·医学分子生物学杂志，2011，8（4）：368⁃371　J Med Mol Biol，2011，8（4）：368⁃371万方数据因突变导致带有5′残基的（FOXL2⁃Ala19）聚丙氨酸扩张。

同时，一些研究者证明了FOXL2聚丙氨酸扩张导致长度依赖性蛋白质异常定位和聚集，并证实FOXL2突变的妇女的卵巢早衰是由于蛋白质聚丙氨酸扩张造成的，但其作用机制仍不清楚［18⁃19］。