抗血小板药物抵抗研究现状

血栓弹力图 对氯吡格雷反应性的检测 血小板抑制率评价标准： ＜20%为无作用， 20%～50%为反应不良 50%～75%为有效 ＞75%为显效
CR发生率
CR的发生率波动于4.2%～31%。各家报道 不尽一致，可能与下列因素有关： (1)缺乏公认的统一标准； (2)判定标准及研究样本的不同； (3)血小板PLT聚集的检测方法不同； (4)患者本身存在导致血小板反应基线值增 大的因素。
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在 基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应 (HRPR) (PRU)≥240。 Parodi G, Valenti R, Bellandi B, 定义为血小板反应单位 et al. J Am Coll Cardiol.
抗血小板药物抵抗研究现状
白求恩国际和平医院心血管内科 赵玉英
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
• 1988年FDA批准 • 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险 • 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 • 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一

治疗期间高血小板反应性 high on-treatment platelet reactivity HTPR
1 血管舒张刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）检测显示血小 板活性指数（PRI）＞５０％； 2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应 单位PRU＞２３0； 3 ５μ mol/L PLADP ＞４６％；
1.5 1.3 1.4
1.0
1.0
N=967
0.5
0.0 <15.1 15.1~21.8 21.9~33.8 >33.8
尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)
*尿 11-脱氢TXB2为血TXA2代谢产物，间接反映机体对阿司匹林的反应性
Circulation 2002;105:1650~1655
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU): 替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值) 208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后 均存在高比例VPR
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉 格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随 机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
2013;61(15):1601-6.
二 抗血小板Hale Waihona Puke Baidu物抵抗的临床意义
AR病人临床心血管事件发生率增高
Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965
抗血小板药物抵抗的临床意义
2.0
AR病人临床心血管事件发生率增高
1.8
P=0.01
心血管死亡/MI/中风
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19 3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体 ADP受体
P2Y12
P2Y1
阿司匹林
信号传导通路
COX-1
TXA2 研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
AA
GPIIb - IIIa
COX-2
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14%
N=573
37% 49%
药物相互作用 布洛芬与阿司匹林
ASA
ASA+布洛芬
ASA与COX-1不可逆结 合，阻断AA生成TXA2； 布洛芬与COX-1可逆结 合，减弱ASA的作用
(存活率下降)
NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 他汀与氯吡格雷
血小板更新过快
临床危险因素
治疗反应性 下 降
基因多态性
药物相互作用
旁路途径活化
抗血小板药物抵抗的可能机制
临床危险因素
女性 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量
抗血小板 药物抵抗
血小板功能
血液系统疾病
抗血小板药物抵抗的可能机制
PRU=P2Y12反应单位
RAPID研究： 替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大 多数患者需至少4小时
普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60% 44%
氯吡格雷
CYP3A4
活性代谢产物
阿托伐他汀
辛伐他汀
CYP3A4
代谢
争议：他汀与氯吡格雷
实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性
Circulation 2003;107:32
争议：他汀与氯吡格雷
临床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性
Circulation 2003;108:921
虽然阿托伐他汀与氯吡格雷的代谢物与CYP3A4 相关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP3A4表达， 临床剂量的阿托伐他汀与CPG的血药浓度远未达 到CYP450 3A4的饱和浓度，而且它们都不是后 者的特异性强激动剂或抑制剂， 另一方面，氯吡格雷可由多种CYP450同工酶系 统所激活，而不局限于CYP450 3A4。 随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小 板效应并未受到他汀类药物的影响
噻氯匹定
氯吡格雷
普拉格雷 替格瑞洛
• 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制 • 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
<10%
>80%
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
抗血小板药物抵抗的实验室依据
人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异
Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13
阿司匹林抵抗的产生机制
阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全 阐明，部分可控，部分仍有待探索。 研究显示，依从性差有可能是其中最重要 的危险因素之一。 高CRP、高血糖、高血脂与阿司匹林抵抗 有关。 AR与基因多态性的关系
阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5%
氯吡格雷抵抗的各种诊断标准
临床抗血小板药物抵抗
抗血小板药物不能防止患者发生血栓并发症
即使在双联抗血小板治疗的情况下冠心病患者血栓形成事件（包括支架内血栓） 发生率仍高达10%
实验室抗血小板药物抵抗
抗血小板药物对血小板的一种或多种功能没有抑制
实验室定义者倾向于同时有临床抵抗
定义与发生率
目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. 一般认为AA诱导的血小板聚集率>20%也就 是抑制率<80%定义为AR CR的定义为经验性 比较普遍应用的是是治疗前后ADP诱导的 血小板聚集率下降≤10%.
抗血小板药物抵抗的可能机制
药物相互作用 PPI与氯吡格雷
氯吡格雷
CYP2C19
活性代谢产物
奥美拉唑
兰索拉唑 泮托拉唑
CYP2C19
代谢
争议：PPI与氯吡格雷
目前对于PPI在PCI术后的使用存在争议：
• 2009年初发表的两项大规模研究显示（CMAJ 2009，180:713）、（JAMA 2009，301:937）， 氯吡格雷与PPI联用增加患者再发心梗和再入院的 风险。
对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑
Drug Safety 2006,29:769-784
Siller-Matula JM等发现奥美拉唑对氯吡格雷抑制血 小板的减效作用并未出现在使用埃索美拉唑及泮托 拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）。
血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性
血小板反应多样性 (Variability Of Platelet Response VPR)：不同患者对同一种抗 血小板药物所产生的不同抗血小板效应
112 96 80
患者数
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
64 48 32 16 0
≤ -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的 活性氯吡格雷生成速率缓慢 其中纯合子 *2/*2比例为9.0%
血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181 Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71.
国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义 大都是经验性的。 Muller等]定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷 后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低<10%， 降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制>30%则为正常反 应。 Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小 板聚集率的差值<10%定义为CR。 Barragan等将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性 均相对较高(>50%)。
抗血小板药物抵抗的定义 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 抗血小板药物抵抗的可能机制 抗血小板药物抵抗的处理策略
抗血小板药物抵抗现象的定义
抗血小板药物抵抗常见于
阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)
氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)
抗血小板药物抵抗的临床意义
CR发生率及临床意义 ——Meta分析
25项研究3688例冠脉支架术后病人
CR发生率21% (95% CI:17%~25%)
亚急性血栓
OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11
临床缺血事件
OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P<0.00001
• 亦有研究持相反的观点，认为两者合用并不增加 心血管不良事件的风险（Lancet 2009，374: 989-997）、（Circulation 2008; 118: 815A）。
不同PPI对氯吡格雷的影响
奥美拉唑 起效速度 生物利用度% 半衰期h 对CYP2C19的依赖 30-40 0.5-1 ++++ 兰索拉唑 泮托拉唑 +++ 80 1.5 +++ 77 1.9 ++ 埃索美拉唑 雷贝拉唑 +++ 64 1.2-1.5 ++ ++++ 52 0.7-1.5 +-
心肌坏死
OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07
所有事件
OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P<0.00001
Am Heart J 2007;154:221231
治疗前的高反应性是HTPR的重要预测因素
三 抗血小板药物抵抗的可能机制
依从性差/剂量不足