10拟胆碱和抗胆碱药.pptx
合集下载
拟胆碱药和 抗胆碱药 (修订)PPT课件
.
22
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
C2H5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
HOOC
毛果芸香碱的水解反应
H C CH2 CH2OH
酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱
样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可
以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，
临床仅用作治疗青光眼。 .
19
.
20
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
4.显硝酸盐的特征反应
学习目标
能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸 东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要 结构特点
能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
.
3
本章结构图
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药
胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗胆碱药
M受体阻断剂
N1 受 体 阻 断 药
.
5
第一节
拟胆碱药
.
6
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙 酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
.
7
相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
拟胆碱药与抗胆碱药ppt课件
[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
拟胆碱药和抗胆碱药(药物化学课件)
一、非去极化型肌松药
作用机制：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，不激活受体，可竞 争性拮抗乙酰胆碱与与N2受体结合，使骨骼肌松弛。
氯化筒箭毒碱
泮库溴铵
是最早用于临床的甾类合成肌松药，其肌松作用强， 起效快(4～6min)，持续久(120～180min)，治疗剂 量时对心血管系统影响较小，现已作为大手术辅助 药的首选药物。
类
N2受体阻断剂
制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、
加快心率、扩大瞳孔等作用。临
床主要用于解痉止痛和散瞳。
一、颠茄生物碱类
阿托品
山莨菪碱
东莨菪碱
樟柳碱
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐 古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。
几种生物碱中枢作用强弱顺序
>
>
>
东莨菪碱
阿托品
樟柳碱
山莨菪碱
原因： 1、当分子结构中6，7位间有氧桥的存在（例如东莨菪碱
化学名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双 (氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物
氯
化
1、白色或几乎白色的结晶性粉末；
琥
珀
2、无臭，味咸，有引湿性；
胆
碱
3、极易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。
的
4、熔点为157～163℃。
物
理
5、本品水溶液呈酸性，pH约为4。
性
和樟柳碱），使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，使中 枢作用增强；
2、当6位或莨菪酸α位有羟基存在时（例如山莨菪碱和 樟柳碱，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。
典型药物-----硫酸阿托品
N CH3
OH O
拟胆碱药和抗胆碱药
•N+(CH3)3
•Acetic acid
•Choline
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•28
•乙酰胆碱酯酶的结构
•蛇毒素Fasciculin与鼠 •乙酰胆碱酯酶复合物二 •聚体的条带结构
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•29
•乙酰胆碱酯酶的结构
•乙酰胆碱酯酶单体为椭球 •型分子，其分子结构最显 •著的特点是在表面有一向 •内凹陷的深而窄的峡谷。 •其催化三联体的构成（Ser•His-Glu）与通常丝氨酸蛋 •白酶（Ser-His-Asp）有所 •不同。 •AChE活性中心位于谷底， •由三个主要区域组成：
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
16
•胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
•
•以两个碳原子 •长度为最好
•五原子规则
•
•被乙基或苯基 •取代活性下降
• •氨甲酰基取代使酯键稳定
•O O
•若有甲基取代，N样作用大为减 •弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯
•酶的作用，延长作用时间， •且N样作用大于M样作用
•Serine •decarboxylase
•Choline •acetyltransferase
•Choline
•Choline
•N-methyltransferase
•HO
•NH2
•O •CH3 •O
•N+(CH3)3
•Acetylcholine
•Acetylcholinesterase
•O
•CH3 •OH •+ •HO
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药(药理学课件)
7.某女误服“对硫磷”后，被家属送来急诊，经洗胃处 理后转入病房。下列洗胃液错误的是（ ）
A.2%碳酸氢钠 B.温水 C.茶水
D.生理盐水
E.1：5000高锰酸钾
8.有机磷酯类中毒的解救药有（
A.肾上腺素
心肌 —————心率慢 （M受体） 瞳孔括约肌和睫状肌 ——缩瞳
支气管平滑肌 ————收缩
胆囊胆道
平滑肌
————排便排尿
骨骼肌血管 ——扩张
腺体 ————分泌增多 （M受体）
运动神经
释放乙酰胆碱 骨骼肌 ——收缩 （N受体）
小结：M样作用；N样作用。
03 M胆碱受体激动药——毛果芸香碱
一、简介
从毛果芸香属植物中提取的生物碱。 现能人工合成，水溶液稳定，常用硝酸盐。
二、药理作用
毛果芸香碱能直接激动M受体，产生M样作用，以对眼和腺体（汗腺、 唾液腺）的作用尤为明显。 1.对眼睛的作用 （1）缩瞳：能直接激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
4.毛果芸香碱的作用原理（ ） A、激动M受体 B、阻断M受体 C、激动N受体 D、阻断N受体 E、抑制胆碱酯酶
5.毛果芸香碱对眼的作用是（ ） A、缩瞳 B、降低眼压 C、调节麻痹 D、调节痉挛 E、升高眼压
6.新斯的明可以用于治疗（ ） A、重症肌无力 B、支气管哮喘 C、术后腹胀气 D、术后尿潴流 E、机械性肠梗阻
04 易逆性胆碱酯酶抑制药
一、简介
【作用机制】
胆碱酯酶抑制药（新斯的明）
乙酰胆碱
抑制 乙酰胆碱酯酶
水解
乙酸 胆碱
乙酰胆碱增多
（一）易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明、毒扁豆碱等
（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
10拟胆碱和抗胆碱药
几十分钟
O
B
O
OH
28
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
酰化酶水解过程非常缓慢
在相当长时间内造成AChE的全部抑制
有机磷毒剂
使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高
引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡
多用作杀虫剂和战争毒剂
29
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
杀虫剂、神经毒剂
OH
Cl
Cl
替三环结构
二甲氨基甲
酸酯更稳定
H3C
H
N
CH3
O
O
引入季铵离子，
增强与酶的结合，
降低中枢作用
N
N
CH3 CH3
毒扁豆碱
Physostigmine
第一个用于临床的抗胆碱酯酶药
选择性↓，毒性↑，中枢副作用
N
O
N+
Br-
O
溴新斯的明Leabharlann Neostigmine Bromide
22
典型药物
溴新斯的明结构特点
芳环部分
-O
O
His
d+
+
N
O
O
d-
H
N
N
26
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O
OH
O
Ser
CH3
-
C
CH3
O
O
C
Glu
C
OH
失活
O
-
O
O
C
Glu
O
N
Ser
NH
N
NH
His
拟胆碱药和抗胆碱药PPT医学课件
琥珀胆碱
N2
筒箭毒碱
N2
46
47
进行性记忆损害 认知功能障碍
行为改变：妄想、偏执、 社会恰当性丧失 进行性语言功能降低
神经炎性斑块--β-淀粉样蛋白 (-amyloid，A) 神经纤维缠结--- 蛋白
DR. ALOIS ALZHEIMER (1864-1915)
与学习记忆有关的胆碱能神经元显著损伤
毛果芸香碱（pilocarpine，
匹鲁卡品） 为从pilocarpus植物中提取的生 物碱，叔胺类
选择性激动M受体，M样作用 对眼和腺体的作用明显
5
【药理作用】
1、眼睛（两肌三效） （1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体 （2）降低眼内压：通过缩瞳作用 （3）调节痉挛：激动睫状肌环状肌纤维上M受体
兴奋M受体，睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体 变凸，屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，视 近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。 即：睫状肌痉挛调节于近视状态。
1. 对骨骼肌作用最强 （一、抑制AchE；二、直接兴奋N2受体；三、促进
Ach释放） 2. 其次，胃肠道、膀胱平滑肌 3. 对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱
13
【临床应用】 （1）重症肌无力 （2）术后腹气胀和尿潴留 （3）阿托品中毒解救（外周症状）。 （4）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 【不良反应】 重症肌无力危象 “肌无力危象” 中毒－应用过量“胆碱能危象” 禁忌－机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘
咪噻芬 速效，短效 久用，产生耐受
36
N2 胆碱受体阻断药
又称肌松药（Skeletal muscular relaxants ）：作用部位在运动终板N2受体处，阻碍 运动神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
（一）可逆性抗胆碱酯酶药
生物碱类： 临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大
毒扁豆碱 Physostigmine
N N
O O H3C HN C
具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢
*
N (C H 3 )3 B r
O C O N (C H 3 ) 2 溴化新斯的明 N e o s tig m in e B r o m id e
FD A 97 批 准
第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 O 不会象他克林那样引起肝毒性 疗效中等，不良反应少，服用方便
CH3 CH3 C N H CH3
FD A 97 批 准 第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病
雷沃斯的明 R iv a s tig m in e
（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂
胆碱酯酶磷酰化
N
胆 碱 酯 酶 抑 制 剂
第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 A lz h e im e rt's d e m e n d s F D A 9 3 年 批 准
NH2 他 克 林 T a c rin e OCH3 N OCH3 多萘培齐 D o n e p e z il(A ric e p t)
C 2H 5 N C 2H 5 O O
美 曲 磷 酯 ( 敌 百 虫 ) m e t r i f o n a t e R = C H ( O H ) C C l ( B a y e y ) 3
O H C O 3 O C H = C C l 敌 畏 2 敌 PR H C O 3 S C H C O N H C H 果 2 3 乐
有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱酯酶复活剂（解毒）
拟胆碱药和抗胆碱药PPT课件
1. 毒扁豆碱： CH3NHCOO
CH3
N
N
CH3 CH3
资源有限，稳定性差，毒性较大及成瘾性，药理作用缺乏特异性等缺点。
毒扁豆碱结构改造： ⑴ 以季铵基取代叔胺基
HO
CH3 N+ CH2CH3 .BrCH3
-
ClC+H2CCHH32CH2NHCO-2
.Cl-
依酚溴铵 安贝氯铵
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
在胆碱能神经兴奋过程中，神经末梢释放的乙酰胆碱，立刻被体内的乙酰
胆碱酯酶催化水解成醋酸和胆碱而失去活性，传递神经冲动的作用也随之
消失：
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰胆碱酯酶
H2O
CH3COOH + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯 酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，使在神经末梢释放的 乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。
⑵ 通过结构研究，发现毒扁豆碱中氨基甲酸酯基团和季铵盐对酶抑制 作用是重要的。
(CH3)2NCOO N+ .BrR
R=CH3 R=CH2C6H5
溴吡斯的明 苄吡溴铵
2. 溴化新斯的明： N+(CH3)3.Br-
OCON(CH3)2
可逆性的胆碱酯酶抑制剂,有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。临床用于腹气胀 和重症肌无力、尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。
乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化成氨甲酰化胆 碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间，这样就能达到使乙酰 胆碱在受体部位积聚而导致胆碱能神经系统兴奋增强。