16拟胆碱药和抗胆碱药总结

M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低 眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症； 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作 用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
R = -CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管
N CH3
OH O
O
后马托品 Homatropine
眼科
Scopolamine的半合成类似物
H3C
R
N+
O
OH . Br-
O
O
H3C CH3 N+
O
S
O
S
O OH
. Br -
R = -CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide R = -C2H5 氧托溴铵 Oxitropium Bromide R = -C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide
噻托溴铵 Tiotropium Bromide
M1，M3，长效吸入剂
支气管 胃肠道
合成M受体拮抗剂
NCH3
O O C CH
Atropine
CH2OH
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
R2
R1 CX R3
(C)n
N+
R4 R5
合成M受体拮抗剂的结构通式
合成M受体拮抗剂的构效关系
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
合成M受体拮抗剂的构效关系
R2
R1 CX R3
(C)n
N+
R4 R5
2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于 R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受 体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以 大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
合成M受体拮抗剂的构效关系
R2
R1 CX R3
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, Ntrimethyl-benzenaminium bromide
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
毛果芸香碱的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
epimerization
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C
H
N
CH3
N CH3
N CH3
O
OH
OH
O
O
东莨菪碱
阿托品
O
O
Scopolamine
Atropine
N CH3 O
HO OH
O
樟柳碱
O
Anisodine
CH3 N
HO OH
O
山莨菪碱
O
Anisodamine
Atropine的半合成类似物
H3C
R
N+
. BrOH
O
O
R = -CH3
溴甲阿托品
Atropine Methobromide，胃肠道
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
CH3
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X = -Br, -CH3SO4
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 （不是胆碱酯酶的底物）
NH2
N
他克林 Tacrine
N
CH3 H3C N O
O
OCH3
OCH3 多奈哌齐 Donepezil
O
CH3 N(CH3)2
卡巴拉汀 Rivastigmine
第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscariwk.baidu.come
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
OH O
O
CH3 N HO
OH O
O
阿托品 Atropine
N CH3 O
OH O
O
N CH3 O
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
HO OH
O
樟柳碱
O
Anisodine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
CH3 N
OH
. H2SO4 . H2O
O 2
O
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
HO
N+(CH3)3 Br -
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
(CH3)2N
O Ser
O C
AChE
HO
+
N+(CH3)3 Br -
H2O
AChE-Ser-OH + (CH3)2N OH O
Neostigmine Bromide的发现
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
Choline acetyltransferase
O CH3 O
N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
O CH3 OH + HO
N(CH3)2 O O
N(CH3)2 O O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
NO
(CH2)10
O
O
N+(CH3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
异毛果芸香碱
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N
CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
OO N
H3C N N
CH3
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）
2000年上市，口腔干燥症
NO
S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
R-(-)-Bethanechol
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
O
N+(CH3)3
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效 应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾 液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔， 加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑 肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、 散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。
天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂
茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
R2
R1 CX R3
(C)n
N+
R4 R5
1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范 德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的 接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产
生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更 好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状 基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
鉴别反应（托品酸Vitali反应）
托品Tropine的立体化学
8
N
71 2
6
54 3
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。
托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
N
H OH
椅式构象
N
H
OH
船式构象
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH + H3C O Ser AChE O B
O AChE Ser OH + H3C OH
托品酸的立体化学
N CH3
OH H O
* O
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生
消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体
强8~50倍，毒性更大 • 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基
(C)n
N+
R4 R5
3、X是酯键-COO-
氨基醇酯类
X是-O-
氨基醚类
将X去掉且R3为OH