神经毒剂的作用机理(制药本科) 农药毒理学 教学ppt课件
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高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后， 体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。
解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了
血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，
且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的
跗足，而保护自己免于失死亡。
DDT的中毒症状
A
B
C
D
E
F
图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状 A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡
m
h
（位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开闭）， 通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极化时，m闸 门打开，使钠离子通过，持续去极化则 h闸门关闭，极化时 m 闸门 重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。
1. 钠离子通道的结构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒素 靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位 点的结构，它们可被分为三大类：
① 阻滞钠电导的毒素；
② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
表 1-1 位点 1 2 3 4 5 6 7 8 9
电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点 毒素 生理效应 抑制转运 引发持续激活 抑制失活 促进持续激活 转变电压依赖活化 转变电压依赖活化 抑制失活 抑制失活 转变电压依赖活化 抑制失活 抑制离子转运 +2 +2，3，5 +2，4，-3 +2，4，-3 别构偶联* +3，5，-2 +3，-6 +2
这 5 种在化学上各有其特点 ，但都包含一个由 1 800-2O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的 糖蛋白α 亚单位。
大鼠脑神经中的 I 、 Ⅱ 、 Ⅲ 型钠离子通道都是由 a 亚单位 (260 千道尔顿 ) 、 β 1亚单位 (36 千道尔顿 ) 和 β 2 亚单位 (33 千道尔顿 ) 组成的复合体。电鳗中钠通道仅 有一个a亚单位构成。
1. 轴突毒剂 （1）滴滴涕的作用机理 （2）菊酯类杀虫药剂的作用机理 2. 前突触毒剂 六六六及环戊二烯类 3. 胆碱酯酶抑制剂 （1）有机磷类杀虫剂的作用机理 （2）氨基甲酸酯类杀虫药剂的作用机理 4. 乙酰胆碱受体毒剂 （1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理 （2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 5. GABA受体毒剂 （1）多氯环烷烃类 （2）Avermectin类 （3）苯并咪唑类及其类似物 6. 章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类
离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生 和传导电信号的生理功能。
离子通道（ion channel）
根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 分为： (1) 配体门控离子通道（受体控制性通道）(ligand gated) 将化学信息转变为电信号 Ach受体、GABA受体等； (2) 电压门控离子通道（电压依赖性通道）(voltage gated) 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变 化的时间有关(时间依赖性)。 钠通道、钾通道等；
第五节
神经毒剂
神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。
轴突毒剂 前突触膜毒剂 胆碱酯酶抑制剂 神经毒剂 乙酰胆碱受体毒剂 GABA 受体毒剂 章鱼胺受体毒剂 其它
DDT 、除虫菊酯类 环戊二烯类 有机磷类、氨基甲酸酯类 烟碱类、沙蚕毒素类 锐劲特、Avermectin、环戊二烯类 杀虫脒类
DDT的中毒症状 可以明显地分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡共四个阶
段，且伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；
2.
滴滴涕的作用机理
DDT受体学说
酪胺
钠离子通道学说
河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ -芋螺毒素 树蛙毒素（BTX） 、藜芦碱、乌头碱、 锓木毒素、N-烷基酰胺类 α -蝎毒素类 海洋白头翁毒素 II（ATXII） β -蝎毒素类 双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins δ -芋螺毒素(δ -TxVIA) DDT 及其类似物 菊酯类 Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin 局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、钾、 钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
1. 钠离子通道的结构与功能
α 亚基是钠通道的功能性亚单元： 通道的激活； 通道的离子选择性有关。
β 1和β 2亚单元则对α 亚单元在膜上的定位以及稳
源自文库
定性起着重要的辅助作用，并参与调节α 亚单元的电
压敏感性和失活过程。
Na+ 通道是一个结合在神经 轴突膜上的大型糖基化蛋白质， 存在关闭、开启和失活三种空 间构型，其构型之间的转变受 神经膜电位变化的控制，也受 到药物的影响。钠通道功能包 括选择性滤孔（ selectivity filter） （位于细胞外膜，允许适当大 小和适当电荷的离子通过，钠 离子最容易通过）、闸门（gate） （位于内膜，是通道的内侧 口）、和电压感受器（sensor）
离子通道（ion channel）
根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 分为：
(3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道
一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素 在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点的 结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。
2.
滴滴涕的作用机理
（1）DDT的中毒症状
（2）作用机理
（3）症状与机理之间的关系
DDT的中毒症状
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提
解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了
血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，
且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的
跗足，而保护自己免于失死亡。
DDT的中毒症状
A
B
C
D
E
F
图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状 A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡
m
h
（位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开闭）， 通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极化时，m闸 门打开，使钠离子通过，持续去极化则 h闸门关闭，极化时 m 闸门 重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。
1. 钠离子通道的结构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒素 靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位 点的结构，它们可被分为三大类：
① 阻滞钠电导的毒素；
② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
表 1-1 位点 1 2 3 4 5 6 7 8 9
电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点 毒素 生理效应 抑制转运 引发持续激活 抑制失活 促进持续激活 转变电压依赖活化 转变电压依赖活化 抑制失活 抑制失活 转变电压依赖活化 抑制失活 抑制离子转运 +2 +2，3，5 +2，4，-3 +2，4，-3 别构偶联* +3，5，-2 +3，-6 +2
这 5 种在化学上各有其特点 ，但都包含一个由 1 800-2O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的 糖蛋白α 亚单位。
大鼠脑神经中的 I 、 Ⅱ 、 Ⅲ 型钠离子通道都是由 a 亚单位 (260 千道尔顿 ) 、 β 1亚单位 (36 千道尔顿 ) 和 β 2 亚单位 (33 千道尔顿 ) 组成的复合体。电鳗中钠通道仅 有一个a亚单位构成。
1. 轴突毒剂 （1）滴滴涕的作用机理 （2）菊酯类杀虫药剂的作用机理 2. 前突触毒剂 六六六及环戊二烯类 3. 胆碱酯酶抑制剂 （1）有机磷类杀虫剂的作用机理 （2）氨基甲酸酯类杀虫药剂的作用机理 4. 乙酰胆碱受体毒剂 （1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理 （2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 5. GABA受体毒剂 （1）多氯环烷烃类 （2）Avermectin类 （3）苯并咪唑类及其类似物 6. 章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类
离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生 和传导电信号的生理功能。
离子通道（ion channel）
根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 分为： (1) 配体门控离子通道（受体控制性通道）(ligand gated) 将化学信息转变为电信号 Ach受体、GABA受体等； (2) 电压门控离子通道（电压依赖性通道）(voltage gated) 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变 化的时间有关(时间依赖性)。 钠通道、钾通道等；
第五节
神经毒剂
神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。
轴突毒剂 前突触膜毒剂 胆碱酯酶抑制剂 神经毒剂 乙酰胆碱受体毒剂 GABA 受体毒剂 章鱼胺受体毒剂 其它
DDT 、除虫菊酯类 环戊二烯类 有机磷类、氨基甲酸酯类 烟碱类、沙蚕毒素类 锐劲特、Avermectin、环戊二烯类 杀虫脒类
DDT的中毒症状 可以明显地分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡共四个阶
段，且伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；
2.
滴滴涕的作用机理
DDT受体学说
酪胺
钠离子通道学说
河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ -芋螺毒素 树蛙毒素（BTX） 、藜芦碱、乌头碱、 锓木毒素、N-烷基酰胺类 α -蝎毒素类 海洋白头翁毒素 II（ATXII） β -蝎毒素类 双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins δ -芋螺毒素(δ -TxVIA) DDT 及其类似物 菊酯类 Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin 局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、钾、 钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
1. 钠离子通道的结构与功能
α 亚基是钠通道的功能性亚单元： 通道的激活； 通道的离子选择性有关。
β 1和β 2亚单元则对α 亚单元在膜上的定位以及稳
源自文库
定性起着重要的辅助作用，并参与调节α 亚单元的电
压敏感性和失活过程。
Na+ 通道是一个结合在神经 轴突膜上的大型糖基化蛋白质， 存在关闭、开启和失活三种空 间构型，其构型之间的转变受 神经膜电位变化的控制，也受 到药物的影响。钠通道功能包 括选择性滤孔（ selectivity filter） （位于细胞外膜，允许适当大 小和适当电荷的离子通过，钠 离子最容易通过）、闸门（gate） （位于内膜，是通道的内侧 口）、和电压感受器（sensor）
离子通道（ion channel）
根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 分为：
(3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道
一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素 在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点的 结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。
2.
滴滴涕的作用机理
（1）DDT的中毒症状
（2）作用机理
（3）症状与机理之间的关系
DDT的中毒症状
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提