第九章 细胞信号转导

信号分子的类型
15
2、受体——能够识别和选择性结合信号分子的 大分子，多为糖蛋白，少数为糖脂或为二者 的复合物。特点：①特异性；②饱和性；③ 高度的亲和力。 受体可分为细胞内受体和细胞表面受体。 细胞表面受体主要有三类：离子通道耦联受 体、G蛋白耦联受体和酶连受体。
细胞表面受体类型
（1）离子通道藕联受体 信号（神经递质）结合受体后，打开通道，离子 流动，改变细胞膜的兴奋性。如Na+通道。
②运输
靶细胞
④信号转导 ⑤信号传递 ⑥细胞发生 应答反应
细胞表面受体信号转导途径： （1）离子通道藕联受体 *（2）G蛋白藕联受体 通过G蛋白激活效应物，效应物激活产生细 胞内信号 *（3）酶关联受体 配体激活受体的酶活性，由激活的酶去激 活效应物产生细胞内信号
（二）信号分子与受体 1、信号分子——是信息的载体，种类繁 多。包括： 激素（脂溶性和水溶性） 局部介质（生长因子） 神经递质（乙酰胆碱） 气体（NO、CO等）
43
二、 G蛋白偶联受体介导的细胞信号通路
（一）以cAMP为第二信使的信号通路 （二）磷脂酰肌醇双信使信号通路 （三）G蛋白藕联受体介导离子通道的调控
44
第二信使 (second messenger)——在第一信使（配 体）与受体介导下最早产生的、 可将信号向下游传 递的细胞内信号分子。如 cAMP 、 cGMP 、 DAG 、 IP3 、 PIP3和Ca2+。
（2）G蛋白藕联受体 信号分子结合受体后由G蛋白介导激活靶蛋白(酶 或离子通道）,在细胞内产生第二信使，再通过信号 传递,引起一系列生物效应。 （3）酶连受体
自身是酶，与信号分子结合即被活化，引起靶细
胞中某些蛋白质磷酸化。这类受体的信号主要与细 胞生长、分裂有关。
17
19
细胞内和细胞表面受体类型
受体具有3个结构域： • C端为激素结合位点； • 中部具有锌指结构的DNA结合位点或抑制性 蛋白（如Hsp90）的结合位点； • N端为转录激活结构域。 激素直接激活的基因产物属于转录因子（初级 反应阶段），而后引起更多的基因表达（次级 反应阶段）。
皮质(甾)醇
雌激素
孕酮
甲状腺激素
视黄酸
■传递过程：
NO对血管的作用。InsP3＝IP3，calmodulin 钙调蛋白，citrulline 瓜氨酸，guanylyl cyclase 鸟苷酸环化酶。
第三节 G蛋白藕联受体介导的信号转导
一、G蛋白（三聚体GTP结合调节蛋白的简称）结构 和活性变化

20多种，由α 、β 、γ 三个亚基组成异三体

α 亚基具有GDP、GTP结合位点和GTPase活性
由两个催化亚基和两个调节亚基组成。在没有cAMP时，以 钝化复合体形式存在。cAMP与调节亚基结合，释放出催化亚基。 活化的催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸 化，激活蛋白的活性。
（5）环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）： 可降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。
从细胞表面到细胞核信号途径的各类信号蛋白 组分 受体蛋白 转承蛋白 信使蛋白 接头蛋白 分歧蛋白 放大和转导蛋白 传感蛋白 整合蛋白 潜在基因调控蛋白 由多种不同的信号蛋白组成信号传递链。
（二）细胞内信号蛋白的相互作用 细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质 模式结合域特异性介导的。 信号蛋白具有不同的模式结合域与其相 匹配的基序识别和结合，在细胞内组装 成不同的信号转导复合物，构成细胞内 信号传递通路/途径的结构基础。
8


靶细胞中识别信号分子——受体
存在于细胞内，识别进入细胞的疏水性信号分子， 并与之结合调节专一基因的表达。
1、胞内受体
2、细胞表面受体
位于细胞膜上，是跨膜整合蛋白，识别亲水性信号 分子，与之结合，将信号转换成细胞内信号，继而通 过信号转导引发细胞变化。
9
从结构上，细胞表面受体跨膜方式： ◆多亚单位跨膜家族—离子通道受体 ◆7次跨膜家族—G蛋白关联受体 ◆单次跨膜受体家族—酶关联受体
β 、γ 两亚基常紧密结合在一起

当α 与GDP结合时处于关闭状态， 与GTP结合时处于开启状态，α 与β γ 分离

G蛋白与7次跨膜的受体结合参与信号转导
37
Gs的调节作用
38
激活腺苷酸环 化酶
39
●激活型G蛋白——Gs
由激活性的信号作用于激活型受体（Rs），
经刺激性G蛋白（Gs）去激活腺苷酸环化酶（AC）， 从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。
47
腺苷酸环化酶
环腺苷酸磷酸二酯酶
导致cAMP的生成
导致cAMP的降解 48
蛋白激酶A的激活
49
PKA的细胞质功能 （cAMP信号与糖原降解）
PKA的细胞核功能
（cAMP信号与基因表达） 51
２、磷脂酰肌醇信号传递途径
这条途径的信号分子有各种激素、神经递质类和一 些局部介质。这些信号分子通过与受体的结合，并 进一步激活磷酯酶C，产生两个第二信使。
第九章 细胞信号转导
第一节 第二节 细胞信号转导概述 细胞内受体介导的信号转导
第三节 G蛋白藕联受体介导的信号转导
第四节 酶连受体介导的信号转导
第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路
第六节 信号的整合与控制
1
多细胞生物体是一个有序的细胞“社会”。生物 体的生长、发育及各种生理活动的有序进行需要 细胞之间的信息交流。
NO 耦联血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶活性的受 体激活来松弛血管中的平滑肌。 NO作用于邻近细胞。 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化 氮合酶（NOS）催化，以L-精氨酸为底物，NADPH 为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。 NO的作用机理： 乙酰胆碱→血管内皮细胞→Ca2+浓度升高→一氧 化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶 →cGMP→激活蛋白激酶G（PKG）→ PKG磷酸化修 饰平滑肌纤维蛋白→平滑肌舒张→血管扩张、血流 通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机 理是在体内转化为NO。
●该通路的细胞外界信号 分子为亲脂性的小分子， 如：甾类激素，可通过简 单扩散跨越质膜进入细胞 内，在膜上没有特异的受 体； ●激素与胞质受体结合形 成复合体，穿过核孔； ●进入细胞核，激活的受 体通过与特异的DNA序列 结合调节基因的表达。
二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接 与酶结合
人们早已知道乙酰胆碱舒张血管平滑肌。 • 1980, Furchgott 推断血管内皮细胞产生一种 信号分子使血管平滑肌舒张。 • 1986, Furchgott 及Louis Ignarro 确定NO 为这种舒张平滑肌的信号分子。 • 靶细胞内具有鸟苷酸环化酶活性的受体的激活 是NO发挥作用的主要机制。
细胞通讯方式
信号分子与靶细胞
信号分子

内分泌信号： 激素，作用于远距离细胞 旁分泌信号：生长因子，作用于邻近细胞 自分泌信号：生长因子，作用于细胞自身 突触信号：神经递质，作用于肌肉细胞
7
信号分子作用的效应细胞——靶细胞
靶细胞具有以下特征：

专一识别信号：不同类型细胞和不同的发 育阶段只识别特定的信号分子。 反应差异：一种信号分子对不同的靶细胞 有不同的效应。如：甲状腺素让蝌蚪尾部 消失，使腿生长。


蛋白激酶是一类磷酸转移酶，将ATP 的 γ 磷酸基转移到底物的氨基酸残基上， 使蛋白磷酸化。分为5类，其中了解较 多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/ 苏氨酸激酶。 作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白
通过细胞表面受体介导的信号途径由4个步骤组成
cAMP——激活蛋白激酶A（PKA） cGMP——激活蛋白激酶G（PKG） DAG ——激活蛋白激酶C（PKC） IP3 ——开启内质网钙离子通道
（3）细胞内两种信号分子开关
GTPase（GTP酶）开关蛋白——GTP酶通过结合 GTP或GDP在活性与失活之间转换起分子开关作 用。GEF（鸟苷酸交换因子）介导GTP酶（开关 蛋白）从失活态向活化态转换；GAP （GTP酶 促进蛋白）和 RGS （G蛋白信号调节因子）促 进GTP水解而促进开关蛋白失活；GDI（鸟苷酸 解离抑制物）抑制GTP水解。 蛋白激酶与蛋白磷酸酶分子开关——蛋白激酶 使靶蛋白磷酸化（失活），蛋白磷酸酶使靶蛋 白去磷酸化（被活化），调节蛋白质活性。
45
１、cAMP信号途径反应链
信号分子→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化 酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白 →基因转录
46
cAMP信号途径的组分
. （1）刺激性激素受体（Rs）或抑制性激素受体（Ri）；
（2）刺激性调节蛋白（Gs）或抑制性调节蛋白（Gi）； （3）腺苷酸环化酶： 跨膜12次的糖蛋白，催化ATP生成cAMP。 （4）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：
（1）细胞通过特异性受体识别胞外信号分子；
（2）胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机 制实现信号的跨膜转导，产生胞内第二信使或活化的 信号蛋白； （3）信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白（效应 物），引发胞内信号放大级联反应，导致细胞代谢活 性，基因表达和细胞行为变化等； （4）由于信号分子失活，受体脱敏或受体下调，启 动反馈机制从而终止或降低细胞反应。
（三）信号转导系统的主要特性 特异性 放大作用 信号终止与下调 信号整合/组合
第二节
Hale Waihona Puke Baidu
细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
一些疏水性激素（如甾类激素）的细胞内受 体是基因调控蛋白。 甾类激素的受体： 受体是基因调控蛋白。 受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋 白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。

信号分子:带有信息的分子。 信号细胞：合成和释放信号分子 靶细胞：识别并接合信号分子，将信号转变为细 胞内信号，后者进行信号传递，最终作用于效应 分子引发细胞功能、代谢或发育的改变。
2
第一节
概述
一、细胞通讯 细胞通讯——是指一个细胞发出的信息 通过介质（又称配体，即信号分子）传 递到另一个细胞（靶细胞）并与靶细胞 相应的受体相互作用，然后通过细胞信 号转导产生胞内一系列生理生化变化， 最终表现为细胞整体的生物学效应的过 程。细胞信号转导是细胞通讯的关键过 程。
（一）细胞通讯的方式
三种方式： （1）分泌化学信号通讯：细胞分泌一些化学物质 （如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细 胞，调节其功能。多细胞生物普遍采用的方式， 可分为4类。 （2）细胞间接触依赖性通讯 （3）间隙连接和胞间连丝通讯
细胞分泌化学信号的4种方式




内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用 于靶细胞。特点：①低浓度；②全身性；③长时 效。 旁分泌：细胞分泌化学介质到细胞外液中，经过 局部扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞 因子；②气体信号分子。 自分泌：细胞对自身分泌的物质产生反应。常存 在于病理条件下，如常见于癌变细胞。 突触信号发放：神经递质经突触作用于靶细胞。
●抑制型G蛋白——Gi
通过抑制性的信号分子作用于抑制型受体 （Ri），经抑制性G蛋白（Gi）去抑制腺苷酸环化 酶的活性，降低cAMP的浓度。
40
41
Ｇ蛋白在信号传递中的作用 １、调节离子通道 心肌细胞上的Ｇ蛋白偶联受体被激活后 通过Ｇ蛋白打开Ｋ＋通道
２、激活或抑制腺苷酸环化酶
42
Ｇ蛋白调节离子通道
10

信号转导（signal transduction）——靶 细胞识别并结合信号分子，将信号转换、 并产生细胞内信号的过程称信号转导。 信号转导后，内部信号通过不同的信息传 递（途径）最终引起基因或蛋白的变化导 致细胞生理生化（生物学效应）改变。
11
信号分子
①合成 释放 信号细胞 ③识别、结 合、激活受 体
3、第二信使与分子开关
（1）第一信使——细胞外的信号分子称之。 （2）第二信使——指在细胞内产生的信号小分 子，其浓度变化应答于胞外信号（第一信使 ）与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转 导中行使功能，激发一系列生化反应，最后 产生一定的生理效应。目前公认的第二信使 有：cAMP、cGMP、Ca2+、二酰甘油（DAG）、 1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）等。