肌萎缩侧索硬化诊断与治疗ppt课件
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肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗
运动神经元病（MND）是病因及发病机 制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细 胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞 的慢性细胞的慢性进行性疾病。大多数为 散发病例，5%—10%为遗传性。
MND的命名 1850年Aran首先根据临床表现提出进 行性肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变 （1849年Duchenne也曾描述）。
当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集在 线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足； 另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙 依赖性 ATP 酶的超常活动， ATP 消耗增多，两者 均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构和功能的破 坏。
胞内 Ca2+ 超负荷还能激活各种降解酶，包 括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧 化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损 伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过 氧化作用破坏细胞膜，RNA和蛋白质，使细胞死 亡。
(7) 一系列大规模临床实验显示，
Glu 受体拮抗剂——riluzole 可延长
3.兴Байду номын сангаас毒性与ALS (1)北医三院鲁明等发现ALS病人脑脊液
中 Glu 水平增高，这为 ALS 的兴奋毒性作用机 制提供了直接证据。 (2) Rothstein等人发现ALS病人脑和脊 髓存在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺 失，这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种 Glu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALS 病人。
ALS综合征分类
散发ALS综合征
（1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS
（2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害
（3）Madras ALS
（4）单肢肌萎缩（平山病）
（5）ALS伴有NF基因突变和缺失
（6）关岛ALS
家族性ALS综合征
（1）21号染色体连锁（SODl基因突变） （2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （3）常染色体显性遗传，与染色体21无关 （4）9号染色体连锁的青少年ALS （5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （6）家族性关岛ALS
1853年Bell发现脊髓前根变细认为是 脊髓病变所致。
1860年法国（巴黎）的Luys和英国 （伦敦）Lock发现脊髓前角细胞变性。
1860年Duchenne提出PBP
1869年Charcot和Joffroy将临床和病理结 合提出ALS（也称Charcot ALS）。还发现部 分病人只有锥体束损害（1904年Spillerl提 出PLS）。
体、非 NMDA 受体和代谢型受体共同的激动剂，
它可通过兴奋毒性作用或直接干拢 mRNA 代谢
使神经元死亡。
(6)少数家族性 ALS病人可发现 SOD1基 因的错义突变。突变 SOD1 转基因鼠 MN 对 Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小 鼠的 MN 增高。 SOD1 基因突变后，细胞内 自由基产生增多、线粒体功能丧失是可 能是MN对Glu毒性敏感性增加的原因。
(3) 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神
经元能量代谢障碍，使胞外 Glu 水平增高， Glu受体敏感性增加，从而引致神经元损伤。
(4)Glu 受体亚基的基因缺陷可导致 Glu 受 体功能的异常。
(5)某些外源性兴奋性毒素也对神经元有
损伤作用。 BOAA （ -N- 乙二酰一氨基—L—丙 氨酸）是一种非 NMDA 受体激动剂，它可引起 锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、 死亡。 BMAA （ -N- 甲基 -L- 丙氨酸）是 NMDA 受
ALS/MND研究热点
病因及发病机制方面的研究进展 SODl基因突变 蛋白质与神经变性病 转基因动物的研究 兴奋性氨基酸毒性作用 线粒体过氧化损害在发病机制中 的作用
MND的流行病学
好发年龄 发 病 率
病 程 死亡原因
中年人 1-5/10万，80%为ALS，致残 率极高 一般为2-5年 呼吸肌麻痹或其它并发症所 致的呼吸衰竭
1962年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。
1982年Rowland提出用MNDs囊括前角细胞 和运动系统病包括SMA。 2000原发性MND新分类
原发性MND分类
肌萎缩侧索硬化症（ALS） 进行性球麻痹（PBP） 进行性脊髓性肌萎缩（PMA） 原发性侧索硬化症（PLS） 家族性ALS 青少年ALS Madras MND 单肢MND （或单肢肌萎缩、平山病等）
2.兴奋毒性机制
1978 年， Olney 等人发现向未成年动物注射 某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁， 而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生 兴奋性电位的能力有关。 Onley 将这种由于暴露 于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴 奋毒性”。 当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方面作 用使神经元受损。首先，AMPA受体激活导致Na+ 大量内流，继发Cl-和水份的内流，使神经元严 重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快； 其次，NMDA受体激活使Ca2+大量内流，胞内Ca2+ 浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过 程相对较慢。
肌萎缩侧索硬化——ALS
一、概况： 1869年Charcot首次报告，本病为全 球分布，患病率约为 4-6/10 万，年发病 率约为 0.4-1.8/10 万，死亡率则为 2/10 万。
二、发病机制：
（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说
1.脑内正常的兴奋性氨基酸 中枢神经元之间的兴奋突触传递主要由 NMDA 受体和 AMPA 受体介导， NMDA受体对 Ca2+有 高通透性，由NMDA受体介导的突触反应十分缓 慢；AMPA受体一般只通透Na+和K+,但也有少数 对Ca2+有较高的通透性，AMPA受体介导的突触 反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中 Glu 浓度为 10mmol/L, 而胞外 Glu 的浓度只有 lumol/L 。胞 外Glu低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+依赖的 Glu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性Glu 转运蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在 胶质细胞，EAAC1主要分布于神经元。
运动神经元病（MND）是病因及发病机 制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细 胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞 的慢性细胞的慢性进行性疾病。大多数为 散发病例，5%—10%为遗传性。
MND的命名 1850年Aran首先根据临床表现提出进 行性肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变 （1849年Duchenne也曾描述）。
当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚集在 线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成ATP合成不足； 另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙 依赖性 ATP 酶的超常活动， ATP 消耗增多，两者 均能使ATP耗竭，从而导致细胞结构和功能的破 坏。
胞内 Ca2+ 超负荷还能激活各种降解酶，包 括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧 化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损 伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过 氧化作用破坏细胞膜，RNA和蛋白质，使细胞死 亡。
(7) 一系列大规模临床实验显示，
Glu 受体拮抗剂——riluzole 可延长
3.兴Байду номын сангаас毒性与ALS (1)北医三院鲁明等发现ALS病人脑脊液
中 Glu 水平增高，这为 ALS 的兴奋毒性作用机 制提供了直接证据。 (2) Rothstein等人发现ALS病人脑和脊 髓存在高亲和性钠依赖Glu转运蛋白的功能缺 失，这种缺失是针对转运蛋白GLT-1的。这种 Glu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALS 病人。
ALS综合征分类
散发ALS综合征
（1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS
（2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害
（3）Madras ALS
（4）单肢肌萎缩（平山病）
（5）ALS伴有NF基因突变和缺失
（6）关岛ALS
家族性ALS综合征
（1）21号染色体连锁（SODl基因突变） （2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （3）常染色体显性遗传，与染色体21无关 （4）9号染色体连锁的青少年ALS （5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （6）家族性关岛ALS
1853年Bell发现脊髓前根变细认为是 脊髓病变所致。
1860年法国（巴黎）的Luys和英国 （伦敦）Lock发现脊髓前角细胞变性。
1860年Duchenne提出PBP
1869年Charcot和Joffroy将临床和病理结 合提出ALS（也称Charcot ALS）。还发现部 分病人只有锥体束损害（1904年Spillerl提 出PLS）。
体、非 NMDA 受体和代谢型受体共同的激动剂，
它可通过兴奋毒性作用或直接干拢 mRNA 代谢
使神经元死亡。
(6)少数家族性 ALS病人可发现 SOD1基 因的错义突变。突变 SOD1 转基因鼠 MN 对 Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小 鼠的 MN 增高。 SOD1 基因突变后，细胞内 自由基产生增多、线粒体功能丧失是可 能是MN对Glu毒性敏感性增加的原因。
(3) 多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神
经元能量代谢障碍，使胞外 Glu 水平增高， Glu受体敏感性增加，从而引致神经元损伤。
(4)Glu 受体亚基的基因缺陷可导致 Glu 受 体功能的异常。
(5)某些外源性兴奋性毒素也对神经元有
损伤作用。 BOAA （ -N- 乙二酰一氨基—L—丙 氨酸）是一种非 NMDA 受体激动剂，它可引起 锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、 死亡。 BMAA （ -N- 甲基 -L- 丙氨酸）是 NMDA 受
ALS/MND研究热点
病因及发病机制方面的研究进展 SODl基因突变 蛋白质与神经变性病 转基因动物的研究 兴奋性氨基酸毒性作用 线粒体过氧化损害在发病机制中 的作用
MND的流行病学
好发年龄 发 病 率
病 程 死亡原因
中年人 1-5/10万，80%为ALS，致残 率极高 一般为2-5年 呼吸肌麻痹或其它并发症所 致的呼吸衰竭
1962年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。
1982年Rowland提出用MNDs囊括前角细胞 和运动系统病包括SMA。 2000原发性MND新分类
原发性MND分类
肌萎缩侧索硬化症（ALS） 进行性球麻痹（PBP） 进行性脊髓性肌萎缩（PMA） 原发性侧索硬化症（PLS） 家族性ALS 青少年ALS Madras MND 单肢MND （或单肢肌萎缩、平山病等）
2.兴奋毒性机制
1978 年， Olney 等人发现向未成年动物注射 某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁， 而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生 兴奋性电位的能力有关。 Onley 将这种由于暴露 于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴 奋毒性”。 当胞外Glu浓度过高时，主要通过两方面作 用使神经元受损。首先，AMPA受体激活导致Na+ 大量内流，继发Cl-和水份的内流，使神经元严 重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快； 其次，NMDA受体激活使Ca2+大量内流，胞内Ca2+ 浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过 程相对较慢。
肌萎缩侧索硬化——ALS
一、概况： 1869年Charcot首次报告，本病为全 球分布，患病率约为 4-6/10 万，年发病 率约为 0.4-1.8/10 万，死亡率则为 2/10 万。
二、发病机制：
（一）兴奋性氨基酸毒性作用学说
1.脑内正常的兴奋性氨基酸 中枢神经元之间的兴奋突触传递主要由 NMDA 受体和 AMPA 受体介导， NMDA受体对 Ca2+有 高通透性，由NMDA受体介导的突触反应十分缓 慢；AMPA受体一般只通透Na+和K+,但也有少数 对Ca2+有较高的通透性，AMPA受体介导的突触 反应非常迅速。 正常情况下，神经细胞胞浆中 Glu 浓度为 10mmol/L, 而胞外 Glu 的浓度只有 lumol/L 。胞 外Glu低浓度的维持是由高亲和性Na+/K+依赖的 Glu转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性Glu 转运蛋白已被克隆，其中GLAST1和GLTl分布在 胶质细胞，EAAC1主要分布于神经元。