“2011年诺贝尔医学或生理学奖”解读

“2011年诺贝尔医学或生理学奖”解读

山东赵明东

2011年诺贝尔医学或生理学奖，授予了：布鲁斯·巴特勒(Bruce A．Beutler)、朱尔斯·霍夫曼(Jules A．Hoffmann)和拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）三位得主。Bruce A．Beutler 和Jules A．Hoffmann，获奖理由是“先天免疫激活方面的发现”；Ralph M．Steinman，获奖理由是“发现树枝状细胞及其在获得性免疫中的作用”。三位科学家没有在一起共事，而依相关论文发表先后，斯坦曼最先，1973年；霍夫曼其次，1996年；博伊特勒最后，1998年。三位诺奖得主发现的免疫系统激活的关键原理，彻底革新了我们对免疫系统的认识，改变了对免疫系统的理解。

1 健康防御的系统──免疫系统

生活中病原微生物（细菌、病毒、真菌和寄生虫）时时威胁着我们，大多数人们拥有强有力的防御机制所以未能患上疾病。这是因为我们奇妙的人体配备了有力的健康防御系统──免疫系统。人体的“健康防御系统”共有两道防线，首先是先天性免疫，又叫自然免疫。先天性免疫反应会在人体被病毒、细菌、寄生虫感染后迅速启动，主要作用是在“入侵者”进入人体时作出第一反应，通过发炎等手段消灭入侵微生物，防止它们的进一步侵害。

一旦这道防线被攻破，人体防御系统的下一道防线，立即“进入战斗状态”，这就是适应性免疫，又叫获得性免疫。这道防线会“集中火力”消灭已被感染的细胞，消除它们对人体健康的威胁。

人类和其他动物通过免疫应答使自身免受细菌和其他微生物的攻击，长期以来，科学家们一直在探寻免疫应答的“守护者”。人体免疫系统的构造在20世纪已经被逐步揭示，比如抗体的结构构成、T细胞识别外来物质的原理等。但是，在Bruce A．Beutler；Jules A．Hoffmann和Ralph Steinman的相关研究发现之前，先天和获得性免疫的激活以及先天和获得性免疫的间的“互动”及调控机制一直扑朔迷离。

2 Jules A．Hoffmann和Bruce A．Beutler发现先天性免疫传感器

1996年，Jules A．Hoffmann做了开创性的发现，他和他的同事们研究了果蝇是如何对抗感染的。他们研究了携带几种不同基因包括Toll基因（该基因参与胚胎发育，由1995年诺贝尔生理医学奖获得者Christiane Nüsslein-V olhard发现）突变的果蝇。当Jules A．Hoffmann用细菌或真菌感染果蝇时，他发现Toll突变沉默，这是因为其不能组织有效防御。他得出结论：Toll基因产物参与了病原微生物的传感，为了防御病原微生物应当激活Toll基因。

Bruce A．Beutler曾一度探寻可结合细菌产物的受体──脂多糖（LPS），它可导致感

染性休克──一种参与免疫系统过度反应的威胁生命的状态。1998年，Bruce A．Beutler 及其同事们发现，对LPS耐受的小鼠携带一个与果蝇Toll基因十分相似的基因。这种Toll 样受体（TLR）被证明是一种难以理解的LPS传感器，当与LPS结合时，可激活导致炎症反应的信号通路，如果LPS剂量过大，可导致感染性休克。上述发现显示，当遇到病原微生物时，哺乳动物和果蝇利用相似的分子激活先天性免疫。至此，先天性免疫传感器最终被发现。

Bruce Beutler和Jules Hoffmann发现人体许多细胞中都有一种重要蛋白质，这就是“Toll 样受体（TLR）”。该蛋白质可识别不同病原体，并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应。

能识别微生物并激活先天性免疫的受体蛋白质的发现，揭示了身体免疫应答过程的第一步，也掀起了先天性免疫研究的热潮。目前研究人员在人和小鼠中发现了大约10余种不同的TLR，每种TLR可识别微生物中常见的特定类型的分子。不同类型TLR基因突变可导致感染或慢性炎症性疾病风险升高。

3 Ralph Steinman发现控制获得性免疫的新型细胞

1973年，Ralph Steinman发现了一种被其命名为树突细胞的新型细胞。他推测这种细胞在免疫系统中有重要作用，并检测了树突细胞是否可激活T细胞──一种在获得性免疫中发挥关键作用并形成对不同物质具有免疫记忆的细胞。在细胞培养实验中，他发现树突细胞的存在导致T细胞对外来物质的活跃反应,具有激活T细胞功能的独特作用。这些发现最初受到怀疑，但Ralph Steinman的后续工作证明，树突细胞这有着激活并调节适应性免疫系统的本领:会激发Ｔ淋巴细胞，从而启动适应性免疫系统，引起一系列反应，如制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”，杀死被感染的细胞以及“入侵者”。

Ralph Steinman和其他科学家的进一步研究转向了回答一个问题，即获得性免疫系统如何决定当遇到不同物质时是否应当被激活。源自先天性免疫应当并被树突细胞感知的信号被认为可控制T细胞激活。这就使免疫系统有可能对抗病源微生物而避免攻击内源性分子。

4 “合力”成果──免疫反应的激活机制的意义

三位获奖者的研究成果构成“合力”，揭示免疫反应的激活机制，使人们对免疫系统的理解发生“革命性变化”。

在揭示了人类免疫应答激活的先天和获得性阶段。为我们认识免疫系统的激活和调节机制提供了新视角，有助于我们理解为何免疫系统可攻击我们自身的组织。使得发展预防和治疗疾病的成为可能。在预防和治疗感染、癌症和炎症性疾病提供了新线索，开拓了新方法、新路径。

目前用来治疗自身免疫疾病的新的药物，很多现在正在开发的免疫治疗癌症的药物都是利用了他们所发现的这些机理和原理。如：传统的疫苗的作用在于预防，而以3人所获研究成果为基础，新型疫苗着眼于以新颖手段治疗癌症，获称“治疗性疫苗”，旨在调动人体免疫系统对肿瘤发起“攻击”；再如：他们的成果有助于治疗一些炎症类疾病，如风湿性关节炎。